Kurzfassung

Zytokine spielen als interzelluläre Mediatoren der Zellaktivierung in vielen biologischen Prozessen, einschließlich der Immunabwehr, Tumorgenese und Inflammation, eine wichtige Rolle. Inwieweit Zytokine regulatorischen Einfluss auf die DNA-Reparatur und damit den Resistenzstatus von Immun- und Tumorzellen nehmen, ist kaum untersucht worden. Um diese Fragen anzugehen, haben wir als Modellsystem die Zytokin-induzierte Ausreifung von Monozyten zu dendritischen Zellen (DCs) verwendet. Wir...Zytokine spielen als interzelluläre Mediatoren der Zellaktivierung in vielen biologischen Prozessen, einschließlich der Immunabwehr, Tumorgenese und Inflammation, eine wichtige Rolle. Inwieweit Zytokine regulatorischen Einfluss auf die DNA-Reparatur und damit den Resistenzstatus von Immun- und Tumorzellen nehmen, ist kaum untersucht worden. Um diese Fragen anzugehen, haben wir als Modellsystem die Zytokin-induzierte Ausreifung von Monozyten zu dendritischen Zellen (DCs) verwendet. Wir beobachteten, dass die Differenzierung von Monozyten zu DCs begleitet ist von einer Veränderung im Expressionsprofil von DNA-Reparaturgenen. So wird MGMT während der Reifung von DCs signifikant herabreguliert. Trotz der niedrigen MGMT-Expression sind DCs verglichen mit Monozyten resistent gegenüber der apoptotischen Wirkung von alkylierenden Agenzien, einschließlich Temozolomid. Dies ist dadurch bedingt, dass Monozyten einen Defekt in der Basen-Exzisionsreparatur (BER) durch Fehlen von XRCC1 und Ligase III aufweisen. Weiterführend wollen wir untersuchen, wodurch dieser Reparaturdefekt zustande kommt und wie MGMT und XRCC1 in Monozyten und DCs reguliert werden, ob es möglich ist, durch Transfer von Reparaturgenen Monozyten und unreife DCs gegenüber Zytostatika zu schützen und welches der Mechanismus der Apoptoseinduktion in Monozyten und DCs nach gentoxischem Stress ist. Weiterhin untersuchen wir die Sensitivität regulatorischer T-Zellen (Treg), um die Frage zu beantworten, ob und weshalb niedrig dosiertes Cyclophosphamid selektiv zytotoxisch auf Treg wirkt und mithin einen immun-stimulatorischen Effekt hat. » weiterlesen» einklappen