Kurzfassung

Das von der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) gebildete NO spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen physiologischen Funktionen (z.B. bei der unspezifischen Immunabwehr und der Wundheilung), ist aber auch kausal an zahlreichen entzündlichen und Autoimmunerkrankungen beteiligt. Dabei scheint in diesen pathosphysiologischen Situationen die Induktion der iNOS in Zellen, die physiologischer Weise keine iNOS exprimieren, eine wichtige Rolle zu spielen. Die Regulation der iNOS findet überwiegend...Das von der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) gebildete NO spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen physiologischen Funktionen (z.B. bei der unspezifischen Immunabwehr und der Wundheilung), ist aber auch kausal an zahlreichen entzündlichen und Autoimmunerkrankungen beteiligt. Dabei scheint in diesen pathosphysiologischen Situationen die Induktion der iNOS in Zellen, die physiologischer Weise keine iNOS exprimieren, eine wichtige Rolle zu spielen. Die Regulation der iNOS findet überwiegend auf der Ebene der Expression statt. Dabei ist die Induktion der iNOS-Expression Spezies- und Zell-spezifisch reguliert. Bei der Regulation der iNOS-Expression in humanen Zellen kommt der Modulation der Stabilität der iNOS-mRNA eine zentrale Rolle zu.

So findet man in humanen Zellen eine basale iNOS-Promotoraktivität, die nicht zur Bildung von mRNA führt. Erst nach Induktion mit Cytokinen ist eine iNOS-mRNA zu detektieren.

Der vorliegende Antrag befasst sich mit der Analyse der Mechanismen der Regulation der iNOS-mRNA-Stabilität. Die Untersuchungen sollen an humanen Darm-, Leber- und Bronchial-epithelzellen erfolgen. Dabei sollen die Signaltransduktionswege (z.B. p38 MAPK), die die iNOS-mRNA-Stabilität modulieren, genauer analysiert werden.

Weiterhin soll die Beteiligung verschiedener RNA-Bindeproteine, die mit der iNOS-mRNA interagieren, bei dem molekularen Mechanismus der mRNA-Stabilitätsregulation untersucht werden.

Durch ein genaues Verständnis der Regulationsmechanismen der iNOS-Expression können wichtige Regulatorproteine identifiziert werden. Diese können dann als Zielmoleküle für die Entdeckung/Entwicklung von Substanzen dienen, die eine selektive Modulation der iNOS-Expression in pathologischen Situationen ermöglichen.

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