Kurzfassung

Die chronisch myeloische Leukämie ist eine Modellerkrankung für die Testung von innovativen Therapien onkologischer Erkrankungen, da sie monokausal durch die Tyrosinkinase Bcr-Abl induziert wird. In der Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie hatte sich in den vergangenen Jahren ein überwältigender Erfolg sowie eine damit verbundene Änderung der first-line Therapie durch den bcr-abl Kinase-Inhibitor Imatinib (Glivec) gezeigt. An der Entwicklung dieser Therapie war die III. Medizinische...Die chronisch myeloische Leukämie ist eine Modellerkrankung für die Testung von innovativen Therapien onkologischer Erkrankungen, da sie monokausal durch die Tyrosinkinase Bcr-Abl induziert wird. In der Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie hatte sich in den vergangenen Jahren ein überwältigender Erfolg sowie eine damit verbundene Änderung der first-line Therapie durch den bcr-abl Kinase-Inhibitor Imatinib (Glivec®) gezeigt. An der Entwicklung dieser Therapie war die III. Medizinische Klinik der Johannes Gutenberg Universität Mainz maßgeblich beteiligt.
In der Therapie von rezidivierten akuten Leukämien sowie von akuten Leukämien bei älteren Patienten existieren dagegen momentan nur wenig erfolgversprechende Therapien. Viele Patienten sind für eine intensivierte, aplasierende Therapie nicht geeignet. Tyrosinkinasen (TK), insbesondere wie FLT3, die in 70-90% von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) exprimiert wird, stellen jedoch geeignete und interessante Zielstrukturen dar und werden in unserer Arbeitsgruppe untersucht. Daten einer klinischen Phase II Studie mit dem FLT3-Tyrosinkinase-Inhibitor PKC412A belegen ein Ansprechen von Patienten mit mutierter FLT3-Sequenz auch in rezidivierter und/oder refraktärer Situation in bis zu 73% der Fälle. Allerdings blieben diese Remissionen von kurzer Dauer (bis zu 9 Monate), gefolgt von rascher Resistenzentwicklung.
In unserem Projekt sollen Mechanismen der Resistenzentwicklung auf TK-Inhibitoren an Patientenmaterial untersucht werden. Unsere bisherigen Experimente zeigten prinzipiell zwei Mechanismen: Resistenz durch eine bisher noch nicht identifizierte inhibitorische Aktivität im Serum und Resistenz durch neue, im Verlauf der Therapie erworbene Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne von FLT3. Die Leukämiezellen mit dieser Mutation zeigten in vitro Resistenz gegen den Tyrosinkinase-Inhibitor. (Daten präsentiert: Jahreskongress der American Society of Hematology 2004 – Vortrag in der Session Molecular Pharmacology).
In diesem Projekt werden die molekularen Grundlagen der klinischen Resistenzentstehung untersucht. Methodisch werden dazu Transfektion und Überexpression der betreffenden Mutation in hämatopoetischen Zellen verwendet. Dieses Modell versetzt uns in die Lage, neue therapeutische Optionen in vitro zu testen. Diese Ergebnisse können klinisch übertragen und umgesetzt werden und somit der Etablierung und Initiierung von Phase-I Studien dienen. In Kooperation mit einer Arbeitsgruppe aus unserer Klinik (AG Wölfel) wird zudem die Interaktion von FLT3 Mutationen mit dem Immunsystem untersucht und kann damit ebenfalls der Etablierung neuer therapeutischer Strategien dienen.
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