Kurzfassung

Die allogene periphere Blutstammzelltransplantation (PBSZT) hat das Ziel, die immunologische Toleranz gegenüber einer malignen Erkrankung durch Alloreaktivität zu durchbrechen. Dieses grundlegende Prinzip wird seit mehreren Jahrzehnten in der Behandlung von Leukämien und Lymphomen erfolgreich eingesetzt. In jüngster Zeit wurden in mehreren Pilotstudien auch bei 20 bis 50 % der Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (NZK) partielle oder komplette Tumorremissionen nach allogener...Die allogene periphere Blutstammzelltransplantation (PBSZT) hat das Ziel, die immunologische Toleranz gegenüber einer malignen Erkrankung durch Alloreaktivität zu durchbrechen. Dieses grundlegende Prinzip wird seit mehreren Jahrzehnten in der Behandlung von Leukämien und Lymphomen erfolgreich eingesetzt. In jüngster Zeit wurden in mehreren Pilotstudien auch bei 20 bis 50 % der Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (NZK) partielle oder komplette Tumorremissionen nach allogener Geschwister-PBSZT beobachtet. Dieser graft-versus-tumor (GvT)-Effekt trat zumeist in Patienten mit graft-versus-host-Erkrankung (GvHD) auf. Die GvHD war neben der Tumorerkrankung wesentlich für die Morbidität und Mortalität der Patienten verantwortlich. Daher müssen neue Strategien entwickelt werden, die ungerichtete Alloreaktivität zugunsten einer selektiven GvT-Reaktion zu modulieren. Dies setzt die Kenntnis der Wirkmechanismen und Zielantigene von GvT und GvHD voraus.
In einer prospektiven Anstrengung etablieren wir von NZK-Patienten mit HLA-identen Familienspendern Tumorzelllinien in vitro. Diese Zelllinien ermöglichen uns vergleichende Untersuchungen der lymphozytären NZK-Reaktivität von allogenen gesunden Spendern und autologen Patienten. Dabei interessiert uns die Frage, ob sich die Effektorzellpopulationen und Zielantigene des autologen und allogenen Immunsystems bei völliger Übereinstimmung im HLA-Komplex unterscheiden. Wir erhoffen uns Rückschlüsse auf tumorinduzierte Immunphänomene wie Anergie und Toleranz in autologen Patienten sowie auf deren Durchbrechung nach Überkreuzung der Individualbarriere. In NZK-Patienten, die im Rahmen unserer allogenen PBSZT-Studie behandelt werden, sollen aus Blut des chimären Patienten nach Transplantation NZK-reaktive Responderlymphozyten in vitro generiert werden. Dadurch möchten wir herausfinden, ob bestimmte Effektorzellpopulationen in vitro mit einer wirksamen GvT-Reaktion in vivo assoziiert sind.
Im Projekt werden Kulturbedingungen für eine effektive Generierung von tumorreaktiven T-Zellen aus allogenen HLA-identen Spendern etabliert. Die von NZK-reaktiven CD8+ T-Zellpopulationen erkannten HLA-Klasse-I-Peptidantigene werden durch das biochemisch-massenspektrometrische Verfahren in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Michael Karas, Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Frankfurt/Main, identifiziert. Zur Analytik verwenden wir vorzugsweise die offline-Kopplung von nanobore-Liquidchromatographie (nanoLC) und matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI) time-of-flight (TOF)/TOF Massenspektrometrie. Neben der Sequenzierung der gesuchten T-Zell-Epitope möchten wir auch posttranslational veränderte (insbesondere phosphorylierte) HLA-Peptidliganden gezielt erfassen. Die Kenntnis der von allogenen T-Lymphozyten erkannten NZK-Antigene schafft neue Möglichkeiten, durch Vakzination oder spezifischen Lymphozyten-Transfer das nicht kompromittierte T-Zell-Repertoire von gesunden Spendern gezielt für die Tumorabwehr zu nutzen.Projektleitung Dr. Andrea Schmidt (Universität Frankfurt/Main) bis 2005

Projektleitung Univ.-Prof. Dr. Michael Karas (Universität Frankfurt/Main) ab 2006


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