Kurzfassung

Die Entdeckung des in der Evolution konservierten tid (tumorous imaginal discs)-Gens und die Pionierarbeiten zur Erforschung dessen biologischer Funktion in der neoplastischen Transformation von Zellen gehen auf unsere mit Hilfe des Drosophila-Tumormodells durchgeführten Studien zurück. In der Fliege führt die Deregulierung der tid-Expression zur malignen Transformation der epithelialen Primordialzellen der adulten Organe (Imaginalscheiben genannt). Die Transplantation der tid-defizienten...Die Entdeckung des in der Evolution konservierten tid (tumorous imaginal discs)-Gens und die Pionierarbeiten zur Erforschung dessen biologischer Funktion in der neoplastischen Transformation von Zellen gehen auf unsere mit Hilfe des Drosophila-Tumormodells durchgeführten Studien zurück. In der Fliege führt die Deregulierung der tid-Expression zur malignen Transformation der epithelialen Primordialzellen der adulten Organe (Imaginalscheiben genannt). Die Transplantation der tid-defizienten Primärtumorzellen in die Abdomina adulter Tiere führt zur Entstehung maligner Sekundärtumore. Die Kausalität des Verlustes bzw. der Deregulierung der tid-Expression und der malignen Transformation der Imaginalscheiben wurde durch Gentherapie/Keimbahnrescue (mit Hilfe der P-Element-vermittelten Transformation) der Tumormutanten mit dem Wildtyp-Allel, die zur Reversion des neoplastischen Phänotyps führte, belegt.
Das htid-Gen kodiert drei mitochondriale Proteine – Tid43, Tid40 und Tid38 – und ihre zytosolischen Precursoren – Tid50, Tid48 und Tid46. Interessanterweise interagieren diverse Tid-Proteine mit unterschiedlichen Partnern in der Zelle und agieren in verschiedenen Prozessen (Proliferation, Differenzierung, Migration und Apoptose). Unsere neueren Arbeiten zur Rolle der htid-Gene der Fliege (l(2)tid), der Maus (mitd-1) und des Menschen (htid-1) innerhalb entwicklungsbiologischer Pathways mit neoplastischem Potential zeigen eine direkte in vivo Interaktion der zytoplasmatischen Tid-Proteine mit dem ebenfalls konservierten Ptc-Rezeptor (Canamasas et al., 2003; Kurzik-Dumke und Czaja, 2007), einer Komponente des tumorassoziierten Hedgehog(Hh)-Patched (Ptc)-Signalweges und dem Tumorsuppressor Adenomatous polyposis coli (Kurzik-Dumke und Czaja 2007; Kurzik-Dumke et al., 2008), der die Wingless/Wnt (Wg/Wnt)-Frizzled(Frz)- und E-Cadherin-vermittelte Signaltransduktion steuert. Durch Kombination adäquater genetischer, biochemischer und zellbiologischer Verfahren konnten wir die Rolle des zytosolischen Tid50/Tid48-Proteins in der Hh-Ptc-vermittelten Signaltransduktion teilweise aufklären. An dieser Stelle ist hervorzuheben, dass die Tid-Proteine als Mitglieder der in der Evolution konservierten DnaJ Co-Chaperone identifiziert wurden. Die Proteine dieser Klasse sind in diversen Prozessen, die mit der Ausbildung funktioneller Protein-Strukturen zusammenhängen, involviert. Unsere Befunde implizieren, dass die Tid-Moleküle aus mechanistischer Sicht als Chaperone agieren. Aus entwicklungsbiologischer Sicht haben wir gezeigt, dass sie als zell-/gewebsspezifische negative Regulatoren der Ptc-Funktion und der APC-vermittelten Differenzierung versus Proliferation definiert werden können. » weiterlesen» einklappen