Kurzfassung

Der Tyrosinkinaserezeptor FLT3 ist in der Differenzierung und Proliferation von hämatopoietischen Vorläuferzellen involviert. Eine Überexpression sowie Mutationen im Bereich des FLT3-Gens sind mit unkontrolliertem Zellwachstum assoziiert und finden sich insbesondere bei akuten Leukämien. Die häufigste Alteration sind interne Tandemduplikationen (ITDs), welche bei bis zu 30% akuter myeloischer Leukämien zu finden sind. Obgleich FLT3-ITDs in ihrer Länge sehr variieren, konzentriert sich der...Der Tyrosinkinaserezeptor FLT3 ist in der Differenzierung und Proliferation von hämatopoietischen Vorläuferzellen involviert. Eine Überexpression sowie Mutationen im Bereich des FLT3-Gens sind mit unkontrolliertem Zellwachstum assoziiert und finden sich insbesondere bei akuten Leukämien. Die häufigste Alteration sind interne Tandemduplikationen (ITDs), welche bei bis zu 30% akuter myeloischer Leukämien zu finden sind. Obgleich FLT3-ITDs in ihrer Länge sehr variieren, konzentriert sich der Initiationsbereich der Duplikationen auf einen kurzen Sequenzabschnitt. In 60% sind sie zwischen Kodon 591 und 601 lokalisiert. Die pathogenetische Relevanz von FLT3-ITDs liegt in ihrem Potential zur konstitutiven, unkontrollierten Aktivierung des FLT3-Rezeptors und dem damit verbundenen unkontrollierten Zellwachstum. Ihr Auftreten ist mit einer besonders schlechten Überlebenswahrscheinlichkeit der betroffenen Patienten verbunden. Aus diesem Grund werden kleinmolekulare Signaltransduktionshemmer entwickelt, die an FLT3-ITDs binden und zusätzlich zur konventionellen Polychemotherapie eingesetzt werden. In einem Pilotmodell gelang es uns zu zeigen, dass eine individuelle leukämiespezifische FLT3-ITD von körpereigenen zytotoxischen T-Zellen erkannt werden kann. Damit sind FLT3-ITDs grundsätzlich Zielstrukturen für das Immunsystem. Ziel des beantragten Projekts ist es, die Immunogenität von FLT3-ITDs an einem Kollektiv FLT3-ITD+ Leukämiepatienten zu untersuchen. Es sollen sowohl ITD-spezifische HLA Klasse I- als auch HLA Klasse II-restringierte autologe T-Zell-Antworten analysiert werden.» weiterlesen» einklappen