Kurzfassung

Im Rahmen des geförderten Projektes untersuchten wir die Bedeutung des anti-apoptotischen Proteins Myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1) für die Apoptoseresistenz des humanen hepatozellulären Karzinoms (HCC). Wir konnten zeigen, dass Mcl-1 in humanem HCC-Gewebe verstärkt exprimiert wird. Diese hohe Expression von Mcl-1 trägt zum schlechten Ansprechen dieser Tumoren auf Chemotherapien bei. Dies wurde in HCC-Zelllinien bestätigt, welche mit einem Expressionsplasmid für Mcl-1 transfiziert wurden....Im Rahmen des geförderten Projektes untersuchten wir die Bedeutung des anti-apoptotischen Proteins Myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1) für die Apoptoseresistenz des humanen hepatozellulären Karzinoms (HCC). Wir konnten zeigen, dass Mcl-1 in humanem HCC-Gewebe verstärkt exprimiert wird. Diese hohe Expression von Mcl-1 trägt zum schlechten Ansprechen dieser Tumoren auf Chemotherapien bei. Dies wurde in HCC-Zelllinien bestätigt, welche mit einem Expressionsplasmid für Mcl-1 transfiziert wurden. Darüberhinaus konnten wir zeigen, dass HCC-Zellen mit einer verminderten Mcl-1 Expression deutlich sensitiver gegenüber verschiedenen Apoptose-Stimulantien waren. Hierzu wurde die Technik der RNA-Interferenz eingesetzt, wodurch die Mcl-1 Expression spezifisch inhibiert werden konnte. Des Weiteren konnten wir die Signalwege, über welche die Mcl-1 Expression in HCC-Zellen reguliert wird, näher charakterisieren. So zeigte sich, dass eine Hemmung des PI3-Kinase/Akt-Signalwegs auch die Mcl-1 Expression hemmt; dagegen führte eine Induktion dieses Signalwegs, zum Beispiel durch Behandlung mit Wachstumsfaktoren, zu einer Erhöhung der Mcl-1 Expression. Diese Behandlungsstrategien führten jeweils nicht nur zu einer Modulation der Mcl-1 Expression, sondern beeinflussten auch die Apoptosesensitivität der HCC-Zellen gegenüber verschiedenen Apoptose-Stimulantien.
Unsere Ergebnisse deuten auf eine wichtige Rolle von Mcl-1 für die Therapieresistenz des humanen HCC hin. Substanzen, welche die Mcl-1 Expression hemmen, wie z.B. Sorafenib, welches 2007 für die Therapie des fortgeschrittenen HCCs zugelassen wurde, stellen daher neue Therapiemöglichkeiten beim HCC dar.
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