Kurzfassung

Das in der Evolution konservierte Tumorsuppressorgen tumorous imaginal discs (tid) wurde in meiner Gruppe als kausal für die Entstehung epithelialer Tumore in der Fruchtfliege Drosophila melanogaster identifiziert und durch Gentherapie bestätigt. A posteriori haben wir die zytosolischen Tid-Proteine der Fliege, der Maus und des Menschen als Interaktionspartner diverser Tumor-relevanter Proteine – darunter der Tumorsuppressoren Patched (Ptc) und Adenomatous polyposis coli (APC) (Canamasas et...Das in der Evolution konservierte Tumorsuppressorgen tumorous imaginal discs (tid) wurde in meiner Gruppe als kausal für die Entstehung epithelialer Tumore in der Fruchtfliege Drosophila melanogaster identifiziert und durch Gentherapie bestätigt. A posteriori haben wir die zytosolischen Tid-Proteine der Fliege, der Maus und des Menschen als Interaktionspartner diverser Tumor-relevanter Proteine – darunter der Tumorsuppressoren Patched (Ptc) und Adenomatous polyposis coli (APC) (Canamasas et al., 2003; Kurzik-Dumke und Czaja, 2007; Kurzik-Dumke et al., 2008) – isoliert und als zentrale Komponenten der in der Evolution konservierten und funktionell vernetzten Tumor-relevanten Signalwege Hedgehog(Hh)-Ptc und Wingless(Wg)/Wnt-Frizzled(Frz) bewiesen. Andere Forschergruppen haben das tid-Gen in Hefe Di-Hybrid Screens nach molekularen Partnern des E7-Onkoproteins (Schilling et al., 1998), des Ras-GTPase aktivierenden Proteins (Ras-GAP) (Trentin et al., 2001), der Untereinheit 2 des Interferon-γ Rezeptors (IFN-γR2) (Sarkar et al., 2001), des Tax-Onkoproteins (Cheng et al., 2001), der β-Untereinheit der IκB Kinase (IKKß) (Cheng et al., 2002), des ErbB-2 Rezeptors (Kim et al., 2004), der Trk Rezeptor Tyrosin Kinase (Trk RTK) (Liu et al., 2005), des von Hippel-Lindau-Tumorsuppressors (Bae et al., 2005), diverser Mitglieder der Smad-Transkriptionsfaktoren (Torregroza und Evans, 2006), des Rezeptors TRPC6 (transient receptor potential channels C6) (Ward et al., 2007) und der essentiellen Komponente des Agrin-Rezeptors MuSK (muscle specific kinase) (Linnoila et al., 2008) isoliert. Des Weiteren als Mitglieder der DnaJ-Co-Chaperon-Familie (Subfamilie DnaJA3) interagieren die Tid-Proteine mit sowohl zytosolischen als auch mitochondrialen Hsp70/Hsc70 Proteinen (Kurzik-Dumke et al., 2007 und hier zitierte Literatur). Zusammenfassend implizieren die vorhandenen Daten, dass die Tid-Proteine mit unterschiedlichen Partnern interagieren und zell-/gewebespezifisch in Abhängigkeit vom zellulären Kontext oncosuppressive Eigenschaften über die Regulation/Modulation der Proliferation, Differenzierung und Apoptose exprimieren. Wir postulieren, dass die Tid-Proteine eine zentrale Rolle für die Aufrechterhaltung der Homöostase, die Entscheidung, ob die Zelle den Differenzierungs versus Proliferationsmodus einschaltet oder in die Apoptose geleitet wird, ausüben (Kurzik-Dumke und Czaja, 2007). Während zur Einbindung der Tid-Proteine ins Tumorgeschehen bereits einige fundierte Informationen vorliegen (Canamasas et al., 2003; Kurzik-Dumke und Czaja, 2007; Kurzik-Dumke et al., 2008, und hier zitierte Literatur), gibt es bis dato keine Befunde zur Regulation der Expression des Gens. In diesem Kontext haben wir zuerst die Promotor-Region des Gens eingegrenzt und einen Screen nach htid-Promotor DNA bindenden Proteinen durchgeführt. Diese Analyse führte bisher zur Identifizierung von 10 htid Regulatoren. Die in vivo Analyse der Bindung dieser Proteine an die htid-Promotor DNA, die Identifizierung der Bindungsstellen und die Etablierung der topologischen Anordnung der regulatorischen Protein-Komplexe und der basalen Komponenten der Transkriptionsmaschinerie sind im Gange. (Bae M-K, Jeong J-W, Kim S-H, Kim S-Y, Kang YJ, Kim D-M, Bae S-K, Yun I, Trentin GA, Rozakis-Adcock M, Kim K-W. Cancer Res. 2005; 65:2520-2525. Cheng H, Cenciarelli H, Shao Z, Vidal M, Parks WP, Pagano M, Cheng-Mayer C. Current Biol 2001; 11:1771-1775. Cheng H, Cenciarelli C, Tao M, Parks WP, Cheng-Mayer C. J Biol Chem 2002; 277:20605-20610. Kim S-W, Chao T-H, Xiang R, Campbell MJ, Fearns C, Lee J-D. Cancer Res 2004; 64:7732-7739. Linnoila J, Wang Y, Yao Y, Wang Z-Z. Neuron 2008; 60:625-641. Liu H-Y, MacDonald JIS, Hryciw T, Li Ch, Meakin SO. J Biol Chem 2005; 7:19461-19471. Sarkar S, Pollack BP, Lin K-T, Kotenko SV, Cook JR, Lewis S, Pestka S. J Biol Chem 2001; 276: 49034-49042. Schilling B, De-Medina T, Syken J, Vidal M, Münger K. Virology 1998; 247:74-85. Trentin GA, Yin X, Tahir S, Lhotak S, Farhang-Fallah J, Li Y, Rozakis-Adcock M. J Biol Chem 2001; 276:131087-13095. Torregroza I, Evans T. Biochem J 2006; 393: 311-320. Ward CC, Hawkins AF, Graham V, Rosenberg P. Circulation 2007; 116:249.) » weiterlesen» einklappen