Kurzfassung

Die endotheliale NO-Synthase (eNOS) erfüllt – solange sie funktionell ist – vasoprotektive und anti-atherosklerotische Funktionen im kardiovaskulären System. So stellt eine Steigerung der eNOS-Genexpression einen potentiellen Ansatz zur Prävention und/oder Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen dar. Wir haben in der Vergangenheit verschiedene molekulare Mechanismen der eNOS-Expressionssteigerung unter physiologischen, pathologischen und pharmakologischen Bedingungen beschrieben und...Die endotheliale NO-Synthase (eNOS) erfüllt – solange sie funktionell ist – vasoprotektive und anti-atherosklerotische Funktionen im kardiovaskulären System. So stellt eine Steigerung der eNOS-Genexpression einen potentiellen Ansatz zur Prävention und/oder Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen dar. Wir haben in der Vergangenheit verschiedene molekulare Mechanismen der eNOS-Expressionssteigerung unter physiologischen, pathologischen und pharmakologischen Bedingungen beschrieben und charakterisiert. In vielen Fällen ging eine Erhöhung der eNOS-Expression mit erhöhter NO-Produktion einher, so z.B. nach Behandlung mit Östrogenen, Histamin, Staurosporinanaloga, Flavonoiden aus Artischocke und Polyphenolen aus Rotwein. Bei diesen Untersuchungen wurde jedoch auch klar, dass eine gesteigerte eNOS-Genexpression nicht immer mit der Produktion bioaktiven NOs einhergeht. So war unter verschiedenen pathophysiologischen Bedingungen die eNOS-Expression gesteigert, ging aber mit einer verminderten Freisetzung bioaktiven NOs einher. Beispiele sind: Ceramid-behandelte Endothelzellen sowie Blutgefäße aus spontan-hypertensiven Ratten, Angiotensin II-induzierten hypertensiven Ratten, Ratten mit Streptozotocin-induziertem Diabetes. In diesen Modellen wurden experimentelle Hinweise auf eine „eNOS-Entkopplung“, d.h. die NOS-katalysierte Produktion von reaktiven Sauerstoff-Spezies, gefunden. Die Entdeckung des Phänomens der Entkopplung von Sauerstoff-Reduktion und NO-Produktion bei der eNOS (eNOS-Entkopplung) hatte zunächst die Hypothese, eine Expressionssteigerung der eNOS als therapeutisches Ziel anzuvisieren, in Frage gestellt. Wir haben jedoch in den letzten Jahren Substanzen gefunden, die die eNOS-Expression steigern, aber auch gleichzeitig die eNOS-Entkopplung revertieren können. Midostaurin z.B. korrigierte einerseits die eNOS-Entkopplung durch Unterdrückung der Expression der vaskulären NADPH-Oxidasen und erhöhte andererseits die eNOS-Expression im Gefäß-Endothel. Kombination dieser beiden Wirkungen führte zur Relaxation der Widerstandsgefäße in atherosklerotischen Mäusen und zur Blutdrucksenkung in spontan-hypertensiven Ratten. So scheint es eine praktikable Strategie für kardiovaskuläre Erkrankungen zu sein, die eNOS-Expression zu steigern und gleichzeitig die eNOS-Entkopplung zu verhindern bzw. eine bereits bestehende eNOS-Entkopplung zu revertieren. » weiterlesen» einklappen