Kurzfassung

Leukämien im Säuglings- und Kleinkindalter sind häufig mit Translokationen des "Mixed Lineage Leukemia" (MLL) Gens assoziiert. Diese besitzen spezifische klinische und pathophysiologische Eigenschaften und gehen meist mit einer schlechten Prognose einher. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die detaillierte Charakterisierung von MLL-Fusionsonkogen-tragenden Leukämien des Säuglings- und Kindesalters als Grundlage für die Entwicklung neuer antineoplastischer Therapieoptionen. Hierbei konnte...Leukämien im Säuglings- und Kleinkindalter sind häufig mit Translokationen des "Mixed Lineage Leukemia" (MLL) Gens assoziiert. Diese besitzen spezifische klinische und pathophysiologische Eigenschaften und gehen meist mit einer schlechten Prognose einher. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die detaillierte Charakterisierung von MLL-Fusionsonkogen-tragenden Leukämien des Säuglings- und Kindesalters als Grundlage für die Entwicklung neuer antineoplastischer Therapieoptionen. Hierbei konnte bislang gezeigt werden, dass MLL-translozierte Leukämie-Stammzellen von verschiedenen Entwicklungsstufen der normalen Hämatopoese ausgehen und in der Transformation ein spezifisches dereguliertes Stammzell-Genexpressionsprogramm sowie spezifische epigenetische Veränderungen (globale Histon H3 K79 Hypermethylierung) aufweisen. Nachfolgend konnte nachgewiesen werden, dass die spezifische Inhibition von Schlüsselmolekülen dieses Stammzellprogramms wie dem Homeobox A9 (HOXA9) Transkriptionsfaktor sowie eine gezielte Modulation der epigenetischen Histon-Modifikationen durch Inhibition der Histon-Methyltransferase DOT1L zu einem nachhaltigen Sistieren der unkontrollierten leukämischen Proliferation in vitro sowie zu einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben im Xenotransplantationsmodell in vivo führt. Auf der Grundlage dieser Daten wird aktuell das Potenzial einer gezielten genetischen und/oder epigenetischen Modulation von MLL-translozierten Leukämie-Stammzellen weitergehend evaluiert. » weiterlesen» einklappen