Kurzfassung

Die Radiopeptidtherapie mit Somatostatin-Analoga stellt eine etablierte Behandlungsoption bei metastasierten neuroendokrinen Tumoren dar. Voraussetzung ist jedoch eine ausreichende Expression von Somatostatinrezeptoren in den Tumorzellen die sich nur bei ca. 20 % aller neuroendokrinen und noch seltener bei endokrinen Tumoren findet. Zahlreiche endokrine und neuroendokrine Tumore zeigen allerdings eine Überexpression des IGF-I Rezeptors (IGF-IR) und der Rezeptor sowie seine Signalwege stellen...Die Radiopeptidtherapie mit Somatostatin-Analoga stellt eine etablierte Behandlungsoption bei metastasierten neuroendokrinen Tumoren dar. Voraussetzung ist jedoch eine ausreichende Expression von Somatostatinrezeptoren in den Tumorzellen die sich nur bei ca. 20 % aller neuroendokrinen und noch seltener bei endokrinen Tumoren findet. Zahlreiche endokrine und neuroendokrine Tumore zeigen allerdings eine Überexpression des IGF-I Rezeptors (IGF-IR) und der Rezeptor sowie seine Signalwege stellen mittlerweile sehr attraktive therapeutische Ziele für innovative molekulare Therapiestrategien dar (IGF-IR-Tyrosinkinase-Inhibitoren, IGF-I Rezeptor Antikörper). Eine gegen den IGF-IR gerichtete Radiopeptidtherapie würde daher ein vielversprechendes innovatives Therapiekonzept darstellen welches bei einer Vielzahl endokriner und Neuroendokriner Tumore zur Anwendung kommen könnte. Ziel des beantragten Projektes ist es daher, eine Yttrium90-IGF-I basierte Radiopeptidtherapie von endokrinen und neuroendokrinen Tumorzellen im Nacktmausmodell zu etablieren und die für eine erfolgreiche Therapie wichtigen Faktoren zu charakterisieren. Hierfür sind folgende Arbeitschritte geplant: Stabile radiochemische Synthese von Gallium68 markiertem IGF-I für die prätherapeutische Bildgebung und von Yttrium90 markiertem IGF-I-Peptid für die Radiorezeptor-Therapie. Stabile Überexpression des intakten IGF-IR in verschiedenen neuroendokrinen Tumorzellinien. Charakterisierung des IGF-IR-Status und des Proliferationsverhaltens der verschiedenen Zelllinien in vitro und in vivo im Nacktmausmodell. Überprüfung des Bindungs- und Signal-Verhaltens des radioaktiv markierten IGF-I im Zellkulturmodell. Evaluation der therapeutischen Effektivität einer Y90-IGF-I-Therapie bei tumortragenden Nacktmäusen im Hinblick auf Tumoransprechen und Toxizität. Literatur/eigene Vorarbeiten 1. U. Plöckinger et al. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Gastrointestinal Tumours - A Consensus Statement on Behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology 2004;80:394–424 2. Klöppel G. Tumour biology and histopathology of neuroendocrine tumours. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2007; Vol. 21, No. 1, pp. 15–31. 3. Fottner C, Schirrmacher E, Goetz M, Feilen P, Bartenstein P, Galle PR, Neurath MF, Weber MM, Kiesslich R. In vivo-molecular and morphological imaging of somatostatin receptors by confocal real time laser mini-microscopy. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2006, 114 (Suppl.1):7 4. Weber MM, Auernhammer CJ, Kiess W, Engelhardt D. Insulin-like growth factor receptors in normal and tumorous adult human adrenocortical glands. Eur J Endocrinol. 1997 Mar;136(3):296-303. 5. Weber MM, Fottner C, Liu SB, Jung CM, Engelhardt D, Baretton GB (2002) Overexpression of the Insulin-like growth factor I receptor in human colon carcinomas. CANCER 95(10)2086-2095 6. Fottner C, Höflich A, Wolf E, Weber MM (2004) Role of the Insulin-like Growth Factor System in Adrenocortical Growth control and Carcinogenesis. Hormone and Metabolism Research 36:397-405 7. Fottner C, Minnemann T, Kalmbach S, Weber MM (2006) Overexpression of Insulin-like growth factor I receptor in human pheochromocytomas. Journal of Molecular Endocrinology 36: 279-287 » weiterlesen» einklappen