Kurzfassung

Bei Patienten mit Herzinfarkt sagt ein erhöhter Interleukin-6-Serum-Spiegel eine schlechte Prognose der Überlebenswahrscheinlichkeit voraus (Hilfiker-Kleiner et al., 2007; Fan et al., 2011). Die Rolle von Interleukin-6 als Risikomarker kardiovaskulärer Ereignisse ist mittlerweile unumstritten – bleibt bislang jedoch unzureichend entschlüsselt. Da kardiovaskuläre Erkrankungen die Haupttodes-Ursache der Industrie-Nationen und mittlerweile auch weltweit darstellen, ist es von großer Wichtigkeit,...Bei Patienten mit Herzinfarkt sagt ein erhöhter Interleukin-6-Serum-Spiegel eine schlechte Prognose der Überlebenswahrscheinlichkeit voraus (Hilfiker-Kleiner et al., 2007; Fan et al., 2011). Die Rolle von Interleukin-6 als Risikomarker kardiovaskulärer Ereignisse ist mittlerweile unumstritten – bleibt bislang jedoch unzureichend entschlüsselt. Da kardiovaskuläre Erkrankungen die Haupttodes-Ursache der Industrie-Nationen und mittlerweile auch weltweit darstellen, ist es von großer Wichtigkeit, die immunologischen Grundlagen der Entstehung vaskulärer Dysfunktion zu erforschen und damit die Basis für mögliche neue Therapie-Optionen zu schaffen. Mit dem Projekt „Die Beeinflussung der Gefäßfunktion durch Deletion des Interleukin-6 Rezeptors alpha (IL-6 Rα) auf myolomonozytären Zellen bzw. auf CD4-positiven T-Zellen im Mausmodell“ soll der genaue Angriffspunkt und die Wirkweise von IL-6 bei der Entstehung kardiovaskulärer Ereignisse untersucht werden – und zwar im Modell der Angiotensin-II (ATII)-induzierten endothelialen Dysfunktion. Dass IL-6 Defizienz gegen ATII-induzierte endotheliale Dysfunktion schützt (Schrader et al., 2007) und IL-6 also eine Rolle bei der ATII-induzierten vaskulären Dysfunktion spielt, ist bereits bekannt – unklar ist jedoch, welcher Effekt von IL-6 bzw. welche Wechselwirkung im Gesamt-Orchester der immunologischen Antwort zur Entstehung der endothelialen Dysfunktion beiträgt.

Die Untersuchung des Beitrages von IL-6 zur endothelialen Dysfunktion mit IL-6 als verknüpfendem Zytokin zwischen den Zellen der myelomonozytären Reihe und den Th-17-Zellen (Übergang der angeborenen zur erworbenen Immunität) stellt zum einen eine Weiterführung des aktuellen Projektes der Antragsstellerin dar, die sich derzeit mit der Rolle von IL-17A bei der Hypertonie-Entstehung beschäftigt. Zum anderen knüpft es an das gerade abgeschlossene Projekt von Mitgliedern der kardiologischen Kooperationsarbeitsgruppe der II. Medizinischen Klinik der Universitätsmedizin Mainz an, die einen Zusammenhang zwischen infiltrierenden Monozyten und der Angiotensin-II-induzierten Dysfunktion beschreiben konnten (Wenzel und Knorr et al., in Revision).
Zu untersuchen ist der Effekt von IL-6 auf die Zellen der myelomonzytären Reihe sowie auf die CD4-positiven Zellen und deren Differenzierung in regulatorische T-Zellen (Tregs) oder Th17-Zellen im Modell der ATII-induzierten endothelialen Dysfunktion. In der Arbeitsgruppe um Prof. Ari Waisman steht die Mauslinie zur Verfügung, die eine Depletion des IL-6 Rezeptors in LysM-positiven Zellen (Makrophagen und Neutrophile) aufweist (LysMCre IL-6Rαfl/fl), und die Mauslinie, bei der der IL-6-Rezeptor auf CD4-Zellen depletiert ist (CD4Cre IL-6Rαfl/fl). Diese Modelle beruhen beide auf dem Cre-LoxP-Prinzip des konditionellen Gene Targetings und stellen die innovative Strategie zum genauen Entschlüsseln der IL-6 Wirkweise bei endothelialer Dysfunktion dar.
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