Kurzfassung

Zentrales Anliegen der Arbeitsgruppe Rösch ist es, die Potenzen der molekularen funktionellen Bildgebung sowohl für die Grundlagenforschung zu chemisch-pharmazeutischen, biochemischen, pharmakologischen, psychiatrischen, physiologischen, pathologischen, toxikologischen und nuklearmedizinischen Fragestellungen als auch für medizinisch-klinische Aufgaben einzusetzen. Dazu trägt die Arbeitsgruppe die entsprechenden radiopharmazeutischen (vor allem präparativen organischen und radiochemischen...Zentrales Anliegen der Arbeitsgruppe Rösch ist es, die Potenzen der molekularen funktionellen Bildgebung sowohl für die Grundlagenforschung zu chemisch-pharmazeutischen, biochemischen, pharmakologischen, psychiatrischen, physiologischen, pathologischen, toxikologischen und nuklearmedizinischen Fragestellungen als auch für medizinisch-klinische Aufgaben einzusetzen. Dazu trägt die Arbeitsgruppe die entsprechenden radiopharmazeutischen (vor allem präparativen organischen und radiochemischen Synthesen) bei. Inhaltlicher Fokus ist die Neuroforschung, aber auch die molekulare Bildgebung von Tumoren mit markierten Aminosäuren, Porphyrinen, Peptiden und monoklonalen Antikörpern wird bearbeitet. In allen Fällen ist die Überlagerung mit morphologischen Informationen aus der MRI wichtig. Multimodale Bildgebung can auch im Bereich der Neurotransmitter-Interaktionen sinnvoll eingesetzt werden, hier speziell um die Messung der Rezeptoren bzw. Transporter oder der Neurotransmittersyntheserate einerseits (mittels PET) mit Konditions-abhängigen Änderungen des cerebralen Blutflusses als indirektes Maß der cerebralen Aktivivierung (mittels fMRI) andererseits zu kombinieren (Heinz et al., 2005; Siessmeier et al., 2006). Hierzu sollen zunehmend die neuen Möglichkeiten des Kleintier-imagings genutzt werden.


Dazu wurde in der Arbeistgruppe Rösch in den letzten Jahren die Synthese markierter Liganden verschiedener Rezeptorsysteme intensiv bearbeitet:
Dopamin-Rezeptor: Der D2-Ligand [18F]desmethoxyfallypride wurde in Mainz etabliert. Erste humane PET-Studien konnten daher weltweit in Mainz durchgeführt werden. Der analoge, hochaffine und für die Messung extrastriataler D2-Rezeptoren geeignete Ligand [18F]fallypride wurde erfolgreich eingeführt und inzwischen intensiv gebutzt.
GABA-benzodiazepin-Rezeptor: Zwei Benzodiazepin-Liganden wurden synthetisiert undevaluiert. 5-(2´-[18F]fluoroethyl)flumazenil ([18F]FEF) wurden nach der Optimierung der Synthese und der Bestimmung der in vitro Rezeptoraffinität für erste humane PET-Sstudien bereitgestellt. Alternativ dazu konnte 2006 das “originale” 18F-fluorierte Flumazenil-Derivativ etabliert. Derzeit wird die Synthese auf ein automatisiertes Modul übertragen.
NMDA-Rezeptor: In Zusammenarbeit mit dem Institut für Pharmazie der Universität Mainz wurden Liganden der Glycin-Bindungsstelle synthetisiert. Eine Vielzahl von Derivaten basierend auf der Struktur trans-5,7-dichloro 4-substituierter 2-carboxytetrahydroquinoline wurde synthetisiert und evaluiert. Diese zeigen hohe Affinitäten im niedrigen nanomolaren Bereich und moderate Lipophilie mit logD of 1-1.5. Erste ex vivo-Bbiodistributionsstudien zeigten geringe Hirnaufnahme mit 0.1 %ID/g. Daraufhin wurden die Strukture-Aktivitäts-Beziehungen zur Entwicklung neuer Derivate herangezogen. Liganden auf Basis der 3,5 dichloro-indole-2-carboxyl-Säure zeigten hohe Affinitäten und gute Lipophilie mit logD etwa 2. In ersten Tier-PET-Studien eines 18F-Derivates konnte die Hirnaufnahme mit einem I.S.E. YAP-(S)PET-Scanner in vivo gemessen werden.



Eine Reihe von 18F-markierten Liganden wurden von Psychiatern, Neurologen und Nuklearmedizinern in Mainz, aber auch an anderen deutschen Universitäten bzw. Klinika, systematisch für wissenschaftliche Forschungen, z.T. auch klinische Fragestellungen eingesetzt. Daraus sind viele hochrangige Publikationen entstanden.



Im Bereich der molekularen Bildgebungen konnte eine Studien mit monoklanalen anti-Phosphatidylserin Antikörpern im Rattenmodell abgeschlossen werden. Das spezifische Targeting wurde in vivo mittels PET und MRI nachgewiesen.

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