Kurzfassung

Die Therapie von Herzerkrankungen durch organische Nitrate (speziell Nitroglyzerin, GTN) führt rasch zur Entwicklung einer Nitrattoleranz und einer verminderten Ansprechbarkeit auf endothelabhängige Vasodilatatoren.. Die bisher vorliegenden Daten unserer Arbeitsgruppe deuten auf eine maßgebliche Rolle des oxidativen Stresses bei der Entwicklung dieser Phänomene hin. Kürzlich wurde von Jonathan Stamlers Arbeitsgruppe die Bedeutung der mitochondrialen Aldehyddehydrogenase bei der GTN...Die Therapie von Herzerkrankungen durch organische Nitrate (speziell Nitroglyzerin, GTN) führt rasch zur Entwicklung einer Nitrattoleranz und einer verminderten Ansprechbarkeit auf endothelabhängige Vasodilatatoren.. Die bisher vorliegenden Daten unserer Arbeitsgruppe deuten auf eine maßgebliche Rolle des oxidativen Stresses bei der Entwicklung dieser Phänomene hin. Kürzlich wurde von Jonathan Stamler’s Arbeitsgruppe die Bedeutung der mitochondrialen Aldehyddehydrogenase bei der GTN Metabolisierung herausgehoben. Mit den geplanten Untersuchungen soll untersucht werden

1. die Rolle der mitochondrialen Aldehyd Dehydrogenase (mtALDH) bei der in vivo Toleranz
   
2. die Inhibition der mtALDH durch reaktive Sauerstoffspezies
   
3. Beeinflussbarkeit der Toleranz und der mtALDH Aktivität in vivo und in vitro durch Metallothionein und Selenomethionin.
   
4. Definition der Rolle der mtALDH in der Biotranformation von ISMN, ISDN und PETN.
   Ergänzende neue Fragestellungen:
   
   
   
   
   
5. Korrelation der ALDH Aktivität in unterschiedlichen humanen (A. mam. und V. saph.) sowie Kaninchen Gefäßen (Aorta und Carotis).
   
6. Effekte einer in vivo PETN Therapie in Ratten auf die ALDH-2 Aktivität, oxidative Stress Bildung und PETN-induzierte Relaxation. Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen, weshalb PETN keine Toleranz erzeugt.
   
7. Effekte einer Hemmung der Expression der ALDH-2 mittels Antisense Oligonukleotide in Zellkultur bzw. in vivo auf die Nitroglyzerin vermittelte sGC/cGK-I Aktivierung bzw. Relaxation.