Kurzfassung

Rezessiv vererbte Mutationen des Gens Ganglioside-induced differentiation associated protein 1 (GDAP1) verursachen die Charcot-Marie-Tooth (CMT) Erkrankung 4A. GDAP1 besitzt zwei funktionelle Glutathion-S-Transferase-Domänen, die an der Kontrolle der mitochondrialen Form beteiligt sind, und schützt neuronale Zellen vor oxidativem Stress durch eine Kombination aus einer Erhöhung der intrazellulären Glutathionkonzentration und einer Verringerung der mitochondrialen Atmungsaktivität. Unsere...Rezessiv vererbte Mutationen des Gens Ganglioside-induced differentiation associated protein 1 (GDAP1) verursachen die Charcot-Marie-Tooth (CMT) Erkrankung 4A. GDAP1 besitzt zwei funktionelle Glutathion-S-Transferase-Domänen, die an der Kontrolle der mitochondrialen Form beteiligt sind, und schützt neuronale Zellen vor oxidativem Stress durch eine Kombination aus einer Erhöhung der intrazellulären Glutathionkonzentration und einer Verringerung der mitochondrialen Atmungsaktivität. Unsere Vorarbeiten legen nahe, dass GDAP1 den zellulären oder lokalen Redoxzustand mittels dieser Glutathion-S-Transferase-Domänen misst und die mitochondriale Funktion und Form an diesen adaptiert, indem es den Energiestoffwechsel von der oxidativen Phosphorylierung hin zur Glykolyse oder dem Hexosemonophosphatshunt verschiebt. Dies reduziert gleichzeitig die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und erhöht über vermehrtes NADPH die zelluläre Glutathionkonzentration, was der Aufrechterhaltung der neuronalen Redoxhomöostase dient. Um diese Hypothese zu bestätigen oder zu verwerfen, werden wir folgendes klären: 1) Was ist der Effekt von Veränderungen des zellulären Redoxzustandes auf die zelluläre Energiegewinnung und die mitochondriale Form und Funktion, 2) wie wird dies durch Wildtyp oder mutiertes GDAP1 oder die Abwesenheit von GDAP1 oder seines Homologs GDAP1L1 verändert und 3) wie verhält es sich in humanen Motorneuronen von CMT4A Patienten oder in GDAP1/GDAP1L1-defizienten Motorneuronen? Diese Arbeit soll fundamentale Aspekte der Zellbiologie und die Pathophysiologie einer Erkrankung klären und ist daher von großer Wichtigkeit.» weiterlesen» einklappen