Kurzfassung

In den letzten Jahren ist die Modulation immunologischer Vorgänge nach cerebraler Ischämie als potentielle therapeutische Option ins Zentrum des Interesses gerückt. Allerdings sind die Interaktionen zwischen Hirn und Immunsystem komplex und häufig nicht schlichtweg als „gut“ oder „schlecht“ einzuordnen. Für das Zytokin TWEAK (Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis) und seinen Rezeptor Fn14 (fibroblast growth factor-inducible 14) konnte jedoch im Tiermodell eindeutig gezeigt...In den letzten Jahren ist die Modulation immunologischer Vorgänge nach cerebraler Ischämie als potentielle therapeutische Option ins Zentrum des Interesses gerückt. Allerdings sind die Interaktionen zwischen Hirn und Immunsystem komplex und häufig nicht schlichtweg als „gut“ oder „schlecht“ einzuordnen. Für das Zytokin TWEAK (Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis) und seinen Rezeptor Fn14 (fibroblast growth factor-inducible 14) konnte jedoch im Tiermodell eindeutig gezeigt werden, dass die Blockierung dieses Signalweges mittels anti-TWEAK- oder anti-Fn14-Antikörpern ebenso wie das Ausschalten des für Fn14 kodierenden Genes zu einer signifikanten Reduktion der Infarktgröße führt. Weitgehend unklar ist bisher die Rolle von Antiphosholipid-Antikörpern (aPL) bei der cerebralen Ischämie. Während der Kausalzusammenhang zwischen Induktion eines ischämischen Schlaganfalls im Rahmen eines Antiphospholipid Syndroms (APS) und thrombogener Potenz der hier auftretenden aPL klar ist, konnte kürzlich in vivo gezeigt werden, dass aPL im Gehirn (ähnlich zur Aktivierung von Fn14 nach cerebraler Ischämie) direkt zu neuronalem Zelltod und zu Endothelproliferation führen. Rezeptoren und Signalwege für diese aPL-stimulierten Vorgänge sind bisher nicht untersucht. Im vorliegenden Projekt soll daher in vitro und in vivo untersucht werden, ob aPL den TWEAK/Fn14 Pathway aktivieren und ob sie jenseits ihrer thrombogenen Potenz in die Pathophysiologie der cerbralen Ischämie involviert sind. Dazu sollen einerseits in einem in vitro Ischämie Modell (Sauerstoff-Glukose-Entzug) Astrozyten und Mikroglia von Wildtyp (WT)- und Fn14-Rezeptor-defizienten (Fn14-/-)-Mäusen mit humanen monoklonalen aPL stimuliert und daraufhin die Expression von TWEAK, Fn14 und weiteren Zytokine sowie ihr Proliferations- und Migrationsverhalten untersucht werden. Andererseits soll in vivo im Vergleich von WT- und Fn14 -/--Mäusen die Blut-Hirn-Schranken-Gängikeit und der Einfluss von aPL auf die Infarktgröße ermittelt werden.» weiterlesen» einklappen