Kurzfassung

Oxidative Prozesse und insbesondere die Oxidation von Low Density Lipoproteinen (LDL) gelten seit nahezu 20 Jahren als initiale Prozesse in der Pathogenese atherosklerotischer Läsionen (Glass and Witztum, Cell 104, 503-516, 2001). In vitro bewirken die oxidierten LDL u.a. Schaumzellbildung, die Aktivierung von Gefäßwandzellen sowie eine endotheliale Funktionsstörung. In den letzten Jahren wurden jedoch zunehmend Zweifel an diesem Modell geäußert, weshalb eine konsequente Überprüfung der Rolle...Oxidative Prozesse und insbesondere die Oxidation von Low Density Lipoproteinen (LDL) gelten seit nahezu 20 Jahren als initiale Prozesse in der Pathogenese atherosklerotischer Läsionen (Glass and Witztum, Cell 104, 503-516, 2001). In vitro bewirken die oxidierten LDL u.a. Schaumzellbildung, die Aktivierung von Gefäßwandzellen sowie eine endotheliale Funktionsstörung. In den letzten Jahren wurden jedoch zunehmend Zweifel an diesem Modell geäußert, weshalb eine konsequente Überprüfung der Rolle pro- und antioxidanter Faktoren in der Gefäßwand erforderlich ist (Stocker and Keaney, Physiol Rev. 84, 1381-1478, 2004; Bhakdi et al., 2004). Antioxidative zelluläre und extrazelluläre Enzyme könnten hier ein Schlüssel zum Verständnis der Vorgänge in der Gefäßwand sein. Überraschend war z.B. der Befund, dass die Superoxiddismutasen (SODs) wenn überhaupt nur eine marginale Rolle in der Entstehung früher Läsionen spielen (Tribble et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 17, 1734-1740, 1997; Laukakanen et al., Circulation 106, 1999-2003, 2002; Sentman et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21, 1477-1482, 2001; Ballinger et al., Circulation 106, 544-549, 2002; Yang et al., Circ Res. 95, 1075-1081, 2004). Dagegen hat sich gezeigt, dass sowohl Katalase als auch Glutathionperoxidase-1 (GPx-1), die mit Peroxiden eine ganz andere Gruppe reaktiver Spezies inaktivieren als die SODs, die Entstehung der Atherogenese verzögern können (Yang et al., Circ Res. 95, 1075-1081, 2004; Torzewski et al., 2007). Die Hintergründe dieser Unterschiede sind noch weitgehend unverstanden. Wir vermuten, dass die in vielen Aspekten proinflammatorische Signaltransduktion, die durch H2O2 induziert und durch GPx-1 oder Katalase gehemmt wird, zur Entstehung atherosklerotischer Läsionen beiträgt.
Wir konnten inzwischen nicht nur zeigen, dass eine verminderte Aktivität der GPx-1 beim Menschen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht, sondern erstmals auch, dass GPx-1 defiziente Mäuse eine schnellere Atheroskleroseentwicklung aufweisen (Blankenberg et al., 2003; Torzewski et al., 2007). Besonderes Kennzeichen der atherosklerotischen Läsionen der GPx-1 defizienten Tiere war die vor allem in den frühen Stadien stark erhöhte Zellularität, die aufgrund der Ergebnisse unserer in vitro Untersuchungen wahrscheinlich auf eine verstärkte Proliferation zurückzuführen ist. Dagegen fanden sich keine Hinweise auf eine verstärkte Oxidation von Lipoproteinen in diesem Modell (Torzewski et al., 2007).
Das Ziel dieses Projektes besteht entsprechend darin, die Mechanismen der Atheroprotektion der GPx-1 weiter zu klären. Dabei wollen wir uns verstärkt der Frage widmen, inwieweit die GPx-1 zelluläre Signaltransduktion moduliert.
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