Kurzfassung

Verkalkungen der Gefäßwand sind ein typisches Kennzeichen fortgeschrittener atherosklerotischer Läsionen und gelten als Hinweis auf deren Instabilität. Extravasale Erythrozyten sind in menschlichen atherosklerotischen Läsionen nachweisbar, ihre kausale Bedeutung für die Atherosklerose und andere kardiovaskuläre Erkrankungen wurde bislang jedoch kaum untersucht. In publizierten Vorarbeiten im Kaninchenmodell konnten wir zeigen, dass der Cholesteringehalt von Erythrozytenmembranen mit der Größe...Verkalkungen der Gefäßwand sind ein typisches Kennzeichen fortgeschrittener atherosklerotischer Läsionen und gelten als Hinweis auf deren Instabilität. Extravasale Erythrozyten sind in menschlichen atherosklerotischen Läsionen nachweisbar, ihre kausale Bedeutung für die Atherosklerose und andere kardiovaskuläre Erkrankungen wurde bislang jedoch kaum untersucht. In publizierten Vorarbeiten im Kaninchenmodell konnten wir zeigen, dass der Cholesteringehalt von Erythrozytenmembranen mit der Größe des Lipidkerns atherosklerotischer Läsionen korreliert. In unpublizierten Vorarbeiten zu diesem Antrag fanden wir, dass Erythrozytenmembranen die Kalzifizierung und osteoblastäre Differenzierung humaner Gefäßmuskelzellen und muriner Aortenringe in eNOS-abhängiger Weise potenzieren. In dem geplanten Projekt sollen nun (1) die Mechanismen und Mediatoren der osteoinduktiven Wirkung von Erythrozyten vertiefend untersucht werden und (2) die Bedeutung von Erythrozyten für die Kalzifizierung atherosklerotischer Gefäßläsionen in vivo sowie (3) der Einfluß kardiovaskulärer Risikofaktoren (vor allem Diabetes mellitus, Übergewicht und Hyperlipidämie) und ggf. ihrer Behandlung auf die NO-vermittelten osteoinduktiven Effekte von Erythrozyten bestimmt werden. Die Untersuchungen werden an kultivierten humanen Gefäßmuskelzellen und murinen Aortenringen sowie in hypercholesterinämischen Apolipoprotein E-defizienten Mäusen durchgeführt, nach chemischer bzw. genetischer Modulation der eNOS-Aktivität, NO-Freisetzung und zellulären Signaltransduktion. Insbesondere sollen Mauslinien mit Erythrozyten-spezifischer Deletion von eNOS bzw. Arginase-1 generiert und der Effekt auf die Größe und Zusammensetzung atherosklerotischer Läsionen bestimmt werden. Der Einfluß kardiovaskulärer Risikofaktoren bzw. einer bestehenden kalzifierenden Atherosklerose auf die erythrozytäre NO-Bildung und osteoinduktive Wirkung wird an Erythrozyten von Teilnehmern der Gutenberg-Gesundheitsstudie Mainz bzw. an Patienten vor elektivem Aortenklappenersatz untersucht. Außerdem werden Gewebeproben von Patienten mit kalzifizierender Aortenklappenstenose histologisch untersucht. Mit Hilfe der geplanten Untersuchungen sollen Erythrozyten als ein neuer und wichtiger Zelltyp im kardiovaskulären System charakterisiert und geklärt werden, über welche Mechanismen sie die Kalzifizierung und Instabilität atherosklerotischer Läsionen fördern.» weiterlesen» einklappen