Kurzfassung

Somatostatinanaloga wie der Somatostatin-Rezeptor-Agonist Octreotid sind Substanzen zur Therapie gastrointestinaler neuroendokriner Tumore. Radioaktiv markierte Somatostatinanaloga eröffnen darüber hinaus die Möglichkeit, Somatostatinrezeptor-tragende Tumore selektiv zu bestrahlen, wenn ein therapeutisches Radioisotop an den hochaffinen Rezeptoragonisten gekoppelt wird. Verschiedene Derivate des Octreotids unterscheiden sich in ihrer Pharmakokinetik und Internalisierung, was für die Therapie...Somatostatinanaloga wie der Somatostatin-Rezeptor-Agonist Octreotid sind Substanzen zur Therapie gastrointestinaler neuroendokriner Tumore. Radioaktiv markierte Somatostatinanaloga eröffnen darüber hinaus die Möglichkeit, Somatostatinrezeptor-tragende Tumore selektiv zu bestrahlen, wenn ein therapeutisches Radioisotop an den hochaffinen Rezeptoragonisten gekoppelt wird. Verschiedene Derivate des Octreotids unterscheiden sich in ihrer Pharmakokinetik und Internalisierung, was für die Therapie des Tumors und die Schädigung benachbarter Gewebe von entscheidender Bedeutung ist. Erste klinische Erprobungen des 90Y-DOTA-Phe1-Tyr3-Octreotid zeigen jedoch relevante Komplikationen (konsekutive Schädigung der Nierenfunktion und der Hämatopoese). Neue Radiopharmaka mit günstigeren Eigenschaften für die Tumortherapie sind wünschenswert. Die In vitro-und in vivo-Versuche werden mit CA20948-Zellen durchgeführt. Im tierexperimentellen Versuchsteil werden bei Lewis-Ratten durch Injektion von 450 ìl CA20948-Zellsuspension ein Tumor im Nackenfell erzeugt. Es handelt sich hierbei um einen Somatostatinrezeptor-positiven, exokrinen Pankreastumor der Ratte. Das Arbeitsprogramm gliedert sich in folgende Teile: (i) In vitro-Versuche zur Frage der intrazellulären Aufnahme durch spezifische Rezeptorbindung und Penetration in den Zellkern. (ii) Bestimmung der Organdosimetrien zur Untersuchung von Pharmokokinetik und Pharmakodynamik sowie Bestimmung der Organdosen mittels Organentnahme nach Tracerapplikation im Tiermodell. (iii) Bestimmung von dynamischer Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Peptide durch Positronen-Emissions-Tomographie im Tiermodell. (iv) Wirksamkeit der neuen Substanzen auf das Tumorwachstum durch Therapieversuche und anschließende Beobachtung der Tiere. Erste Testversuche zur Tumorinokulation durch Injektion einer Zellsuspension mit CA20948-Zellen in das Nackenfell der Lewis-Ratten zur Tumorzellvermehrung waren erfolgreich. Bisher ist es weltweit noch nicht gelungen, von den CA20948-Zellen eine Primärkultur zu gewinnen. Um diese Zelllinie aber dennoch für die in-vivo Versuche dauerhaft nützen zu können, werden in unsere Arbeitsgruppe derzeit verschiedene, in Vorversuchen bereits erfolgsversprechende Ansätze unternommen, die Zelllinie zu kultivieren. Parallel hierzu wurde ein zweites Zellkulturmodell exokriner Pankreas-Zellen (AR42J) für die in vitro Versuche etabliert. Durch subkutane Injektion der Tumrozellen in die Flanke von immuninkompetenten Nackmäusen ist es gelungen ein für diese Versuche brauchbares Tumormausmodell zu etablieren, bei denen erste Versuche mit 68Gallium-markiertem Octreotide durchgeführt wurden [1]. Diese zeigen im an der Klinik verfügbaren Kleintier-PET eine starke Anreicherung in den Tumorzellen bei gleichzeitig deutlich verbesserter Auflösung im vergleich zu den bisher benutzen SPECT-Untersuchungen der Szintigraphie.» weiterlesen» einklappen