Kurzfassung

Gastrointestinale Karzinome sind aufgrund einer hohen Inzidenz und Prävalenz eine große klinische Herausforderung, zumal im fortgeschrittenen Stadium die palliativen Therapiemöglichkeiten limitiert sind. Wesentlicher Grund für die Entstehung gastrointestinaler Karzinome und das geringe therapeutische Ansprechen ist die Apoptoseresistenz von Karzinomzellen. Ein therapeutisches Ziel bei gastrointestinalen Karzinomen ist deshalb die Erhöhung der Apoptosesensitivität. Ein vielversprechender...Gastrointestinale Karzinome sind aufgrund einer hohen Inzidenz und Prävalenz eine große klinische Herausforderung, zumal im fortgeschrittenen Stadium die palliativen Therapiemöglichkeiten limitiert sind. Wesentlicher Grund für die Entstehung gastrointestinaler Karzinome und das geringe therapeutische Ansprechen ist die Apoptoseresistenz von Karzinomzellen. Ein therapeutisches Ziel bei gastrointestinalen Karzinomen ist deshalb die Erhöhung der Apoptosesensitivität. Ein vielversprechender therapeutischer Ansatz zur Erhöhung der Apoptosesensitivität ist die Beeinflussung anti-apoptotischer Bcl-2-Familienproteine wie z.B. Myeloid Cell Leukemia-1 (Mcl-1). Wachstumsfaktoren, wie die EGF-Rezeptor-Familie, erwiesen sich in eigenen Vorarbeiten als wichtige Modulatoren sowohl für die Expression von Bcl-2-Proteinen als auch für die Apoptosesensitivität von Karzinomzellen. Im Rahmen des Projektes wird die Expression von Mcl-1 und weiterer Bcl-2-Proteine in Magen-, Ösophagus- und Kolorektalkarzinomen analysiert und mit dem Krankheitsverlauf korreliert. Bei kolorektalen Karzinomen wird die Expression von Bcl-2-Proteinen mit dem Ansprechen auf eine EGFR-Blockade korreliert. An Zelllinien wird untersucht, wie die Expression von Bcl-2-Proteinen durch Modulation des EGFR-Signalweges moduliert werden kann. Desweiteren wird die posttranslationale Modifikation antiapoptotischer Bcl-2-Proteine nach Modulation des EGF-Signalweges analysiert. Desweiteren wird in Zellkultur untersucht, ob die Kombination einer EGFR-Hemmung mit a) einer spezifischen Hemmung antiapoptotischer Bcl-2-Proteine, b) Chemotherapeutika c) Todesrezeptorliganden (z.B. TRAIL) d)
Proteasomeninhibitoren und e) Histondeacetylaseinhibitoren die Apoptoseresistenz gastrointestinaler Karzinomzellen durchbrechen kann. Es wird ausserdem geprüft, ob eine EGFR-Hemmung zu einer veränderten Expression von Todesrezeptoren (CD95 (APO-1/Fas), TRAIL-R1 und -R2) in gastrointestinalen Karzinomzellen führt. Im konditionalen, Leberspezifischen Mcl-1 knock-out-Modell soll geprüft werden, welche toxischen Effekte eine kombinierte Ausschaltung von Mcl-1 und EGFR auf normales Lebergewebe hat. Wir erhoffen uns, durch
gezielte Beeinflussung von Bcl-2- Proteinen zusammen mit einer EGFR-Blockade die Apoptosesensitivität gastrointestinaler Karzinome modulieren zu können und damit Verbesserungen in der Tumortherapie aufzeigen zu können.
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