Kurzfassung

Nach Infektion mit dem Hepatitis B Virus im Adoleszenten- oder Erwachsenenalter kommt es in über 90% der Fälle zur spontanen Ausheilung, die durch eine rigorose und multispezifische anti-vrale T-Zellantwort vermittelt ist. In etwa 5% der Infizierten führt ein noch unverstandener Virus-spezifischer T-Zelldefekt zu Viruspersistenz und chronischer Hepatitis mit den möglichen Folgen einer Leberzirrhose und eines Leberzellkarzinoms. Im Rahmen dieses Projektes sollten Teilaspekte zu...Nach Infektion mit dem Hepatitis B Virus im Adoleszenten- oder Erwachsenenalter kommt es in über 90% der Fälle zur spontanen Ausheilung, die durch eine rigorose und multispezifische anti-vrale T-Zellantwort vermittelt ist. In etwa 5% der Infizierten führt ein noch unverstandener Virus-spezifischer T-Zelldefekt zu Viruspersistenz und chronischer Hepatitis mit den möglichen Folgen einer Leberzirrhose und eines Leberzellkarzinoms. Im Rahmen dieses Projektes sollten Teilaspekte zu Immunpathogenese und –therapie der chronischen Hepatitis B untersucht werden. So konnte eine wesentliche Bedeutung eines postulierten Defektes Dendritischer Zellen (DZ) für die Insuffizienz der antiviralen T-Zellantwort und damit die Viruspersistenz weitgehend ausgeschlossen werden. In HBV-trimären Mäusen, die mit humanen Lymphozyten chronischer HBV-Patienten rekonstituiert waren, konnten durch Vakzination mit rekombinantem HBV Core (HBc) Antigen starke HBc spezifische Th1-Zellantworten induziert werden. Wegen der fehlenden Induktion zytotoxischer T-Lymphozyten (CTL) durch beide Impfstoffe, selbst nach Koadministration von CpG Oligonukleotiden, IL-2, IL-12 oder GM-CSF als Adjuvantien, wurde eine Vakzination mit autologen DZ untersucht. So konnte in HBV-trimären Mäusen gezeigt werden, dass Monozyten-generierte DZ chronischer HBV-Patienten nach Beladung mit apoptotischen HBV-transfizierten Zellen in der Tat eine HBV-spezifische CTL-Antwort sowohl bezüglich der Frequenzen als auch der Breite des erkannten Epitop-Repertoirs stimulieren können. Eine zusätzliche In-vitro-Maturierung brachte hingegen keine Steigerung der induzierten T-Zellantworten. Das scheint an der starken Induktion von inflammatorischen Zytokinen wie IL-1b und IL-6 in der Maus zu liegen, die eine Ausreifung von DZ in situ induzieren. Unter entsprechenden Bedingungen gelang es in HBV-transgenen Mäusen allerdings nicht, eine HBV-spezifische T-Zellantwort zu induzieren, obwohl auf Kontroll-Antigene adäquat reagiert wurde. Das legt einen direkt tolerisierenden Einfluß der HBV-Virämie oder -Antigenämie nahe, dessen Mechanismen weiter untersucht werden solle» weiterlesen» einklappen