Kurzfassung

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt als häufigster primärer Lebertumor infolge limitierter Behandlungsoptionen weltweit die dritthäufigste Krebstodesursache dar. Das Vorliegen einer Leberzirrhose und chronisch-inflammatorischer Bedingungen infolge viraler Hepatitis B und C, sowie alkoholische und nicht-alkoholische Steatohepatititis gelten unter anderem als Risikofaktoren. Bislang sind die molekularen Mechanismen, die zur Entwicklung chronisch-inflammatorischer Prozesse in der Leber und...Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt als häufigster primärer Lebertumor infolge limitierter Behandlungsoptionen weltweit die dritthäufigste Krebstodesursache dar. Das Vorliegen einer Leberzirrhose und chronisch-inflammatorischer Bedingungen infolge viraler Hepatitis B und C, sowie alkoholische und nicht-alkoholische Steatohepatititis gelten unter anderem als Risikofaktoren. Bislang sind die molekularen Mechanismen, die zur Entwicklung chronisch-inflammatorischer Prozesse in der Leber und zur Entstehung von HCCs führen nur ansatzweise aufgeklärt. Ein besseres Verständnis der Hepatokarzinogenese ist jedoch dringend erforderlich, um neue präventive und therapeutische Strategien zu entwickeln.

Die MAP3-Kinase TAK1 und das regulatorische Protein NEMO sind zentrale Aktivatoren des proinflammatorisch und antiapoptotisch wirksamen Transkriptionsfaktors NF-κB. Aktuelle Studien zeigen, dass es in Mäusen nach Deletion von TAK1 und NEMO in Hepatozyten zur Entwicklung einer Steatohepatitis, zur Bildung dysplastischer Knoten und zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome kommt. Hierbei wurde bei den Knock-out-Tieren eine verminderte Expression der antioxidativ wirkenden Superoxiddismutase 2, sowie der antiapoptotischen Proteine cIAP1 und cFLIP beobachtet. RIPK1, ein wichtiger Regulator des programmierten Zelltodes, scheint den Zelluntergang von NEMO-defizienten Hepatozyten zu vermitteln und für die HCC-Entwicklung notwendig zu sein. Bislang findet sich in der Literatur nur eine Studie zur Expression von NEMO in humanen HCCs. Hierbei wurde in einem Teil der HCCs im Vergleich zum umliegenden Lebergewebe eine verminderte NEMO-Expression festgestellt, die mit einer reduzierten 5-Jahresüberlebensrate einherging. Zur Expression von TAK1 und RIPK1 im humanen HCC gibt es bislang keinerlei veröffentlichte Daten.

In der geplanten Studie soll die Expression von NEMO, TAK1, cIAP, cFLIP, RIPK1 und SOD2 im humanen HCC-Gewebe und entsprechendem Leberkontrollgewebe aus zirrhotischen und nicht-zirrhotischen Lebern immunhistochemisch und mittels real-time-RT-PCR auf RNA-Ebene analysiert werden. Hierbei soll untersucht werden, ob die genannten Proteine im Tumorgewebe im Vergleich zum umliegenden Gewebe reguliert sind und auch beim Menschen der TAK1-NEMO-Signalweg eine Rolle bei der Entstehung von HCCs spielt. Zudem soll analysiert werden, ob das Vorliegen einer Leberzirrhose oder einer Steatose/Steatohepatitis mit einer Regulation der oben genannten Proteine assoziiert ist. Dazu soll aus im Archiv der Pathologie in Form von Paraffinblöcken vorliegenden Patientenproben, für die umfangreiche klinische Daten zur Verfügung stehen, ein umfassender Tissue Microarray (TMA) erstellt werden. In enger Zusammenarbeit mit der I. Medizinischen Klinik soll die Expression der Proteine mit klinischen Daten (Überleben, Rezidivfreiheit, TNM-Klassifikation), sowie dem Grading korreliert werden.» weiterlesen» einklappen