Kurzfassung

RAS-Mutationen gehören mit 30% zu den häufigsten nachweisbaren Veränderungen in humanen Tumoren. In hämatologischen Neoplasien können N-RAS- und K-RAS-Mutationen sowohl in myeloischen (AML, CMML) als auch in lymphatischen Erkrankungen (akute lymphatische Leukämie; ALL) nachgewiesen werden. Interessanterweise kommt es in murinen Modellen, in welchen K-RasG12D vom endogenen Promoter exprimiert wird, lediglich zum Auftreten eines chronisch-myelomonozytärer Leukämie (CMML) ähnlichen...RAS-Mutationen gehören mit 30% zu den häufigsten nachweisbaren Veränderungen in humanen Tumoren. In hämatologischen Neoplasien können N-RAS- und K-RAS-Mutationen sowohl in myeloischen (AML, CMML) als auch in lymphatischen Erkrankungen (akute lymphatische Leukämie; ALL) nachgewiesen werden. Interessanterweise kommt es in murinen Modellen, in welchen K-RasG12D vom endogenen Promoter exprimiert wird, lediglich zum Auftreten eines chronisch-myelomonozytärer Leukämie (CMML) ähnlichen Erkrankungsbildes, aber nicht zu einer kompletten malignen Transformation im Sinne einer akuten myeloischen Leukämie. Eine vergleichbare Situation stellt sich in murinen T-Zell ALL-Modellen dar: die Expression von K-RasG12D verursacht zunächst ein prämalignes Stadium, verbunden mit einem Differenzierungsblock. Erst später, nach einer Latenz von ca. 100 Tagen und dem Erwerb von sekundären Mutationen, kommt es zu einer kompletten malignen Transformation. In T-Zell-Erkrankungen sind der Mechanismus des K-RasG12D-induzierten prämalignen Stadiums und die Bedeutung von onkogenem K-Ras in der malignen Transformation weitgehend ungeklärt. In diesem Projekt soll daher die Kooperation von mutiertem und Wildtyp K-Ras mit potentiell onkogenen Transkriptionsfaktoren (SCL/TAL1, LMO1), die Bedeutung einzelner K-Ras-„downstream“ Signaltransduktionswege sowie die Inhibition dieser Signaltransduktionswege mit Mono- und Kombinationstherapien untersucht werden. Darüber hinaus lässt die hohe Rate an sekundären Veränderungen vermuten, dass onkogenes K-Ras einen sogenannten Mutator-Phänotyp induziert. Ein weiterer Schwerpunkt dieses Projektes ist es daher, den Einfluss von mutiertem K-Ras auf die Produktion von Sauerstoffradikalen und Mechanismen der DNA-Reparatur, insbesondere des non-homologen-end-joinings (NHEJ) zu untersuchen. Positive Ergebnisse sollen dann hinsichtlich der Frage, ob es sich hierbei um ein Zellkontext-spezifisches Phänomen handelt, in anderen Tumorentitäten untersucht werden.» weiterlesen» einklappen