Kurzfassung

Eukaryontische Zellen antworten auf eine Exposition mit gentoxischen Noxen mit einer raschen Aktivierung zahlreicher Proteinkinasen, welche durch Phosphorylierung entsprechender Zielsubstrate die Zellzyklusprogression („Checkpoint control“), DNA-Reparatur, Genexpression und Zelltod steuern. Da die genomische DNA die bedeutsamste Zielstruktur für die mutagene und zytotoxische Wirkung von Umweltkarzinogenen und konventionellen Tumortherapeutika darstellt, ist die DNA-Reparatur als protektiver...Eukaryontische Zellen antworten auf eine Exposition mit gentoxischen Noxen mit einer raschen Aktivierung zahlreicher Proteinkinasen, welche durch Phosphorylierung entsprechender Zielsubstrate die Zellzyklusprogression („Checkpoint control“), DNA-Reparatur, Genexpression und Zelltod steuern. Da die genomische DNA die bedeutsamste Zielstruktur für die mutagene und zytotoxische Wirkung von Umweltkarzinogenen und konventionellen Tumortherapeutika darstellt, ist die DNA-Reparatur als protektiver Mechanismus nach gentoxischem Stress von besonderer funktioneller Relevanz. Dem Ras-homologen (Rho) kleinen GTP-bindende Protein Rac1 kommt eine Schlüsselfunktion bei der Regulation Genotoxin-stimulierbarer Stress-Kinasen und Transkriptionsfaktoren (z.B AP1, NF-κB und p53) zu. Da die durch gentoxische Noxen aktivierbaren Transkriptionsfaktoren auch für die transkriptionelle Regulation von DNA-Reparaturgenen bedeutsam sind, ist zu vermuten, dass der Aktivitätszustand von Rac1 direkten Einfluss auf die Expression und Funktion induzierbarer DNA-Reparaturfaktoren hat. Unter Verwendung eines in vivo Modellsystems (Rac1flox/flox/Mx1Cre), welches poly I:C induzierbar eine weitreichende Deletion des Rac1 Gens im adulten Tier ermöglicht, soll daher überprüft werden, inwieweit Rac1 die basale und Genotoxin-induzierbare organspezifische Expression von DNA-Reparaturgenen reguliert. Der Focus unserer Analysen liegt auf solchen DNA-Reparaturgenen, die als induzierbar beschrieben sind und vermutlich einer AP1, NF-κB oder p53-abhängigen Regulation unterliegen. Desweiteren soll überprüft werden, inwieweit Rac1-regulierte Signalwege für die Regulation der Aktivität von DNA-Reparaturfunktionen bedeutsam sind, indem sie beispielsweise Mechanismen der „DNA damage response“ (DDR) modulieren. Letztendlich ist außerdem vorgesehen die in vivo Relevanz von Rac1 für Genotoxin-induzierbare Mechanismen des Zelltods und der Kanzerogenese zu überprüfen. » weiterlesen» einklappen