Kurzfassung

Chronisch-entzündliche Erkrankungen und Autoimmunkrankheiten, wie die Rheumatoide Arthritis, der systemische Lupus erythematodes, Asthma, Diabetes und Arteriosklerose zeigen eine pathophysiologisch relevante Überexpression pro-inflammatorischer Gene. Bei der Induktion und Aufrechterhaltung dieser Erkrankungen sind Cytokine (IL 1β, IFN-γ, TNF-α), Chemokine (IL-8), Adhäsionsmoleküle und inflammatorische Enzyme (iNOS, COX-2, Matrixmetalloproteasen) beteiligt. Die vermehrte Expression dieser...Chronisch-entzündliche Erkrankungen und Autoimmunkrankheiten, wie die Rheumatoide Arthritis, der systemische Lupus erythematodes, Asthma, Diabetes und Arteriosklerose zeigen eine pathophysiologisch relevante Überexpression pro-inflammatorischer Gene. Bei der Induktion und Aufrechterhaltung dieser Erkrankungen sind Cytokine (IL 1β, IFN-γ, TNF-α), Chemokine (IL-8), Adhäsionsmoleküle und inflammatorische Enzyme (iNOS, COX-2, Matrixmetalloproteasen) beteiligt. Die vermehrte Expression dieser Faktoren beruht auf einer Veränderung von komplexen Signaltransduktionsmechanismen, die die Aktivität von verschiedenen Transkriptionsfaktoren (NF-κB, STATs), RNA-bindenden Proteinen (RNA-BP wie KSRP) und microRNAs (miRNAs) beeinflussen.
Die Expression pro-inflammatorischer Mediatoren wird zu einem großen Teil durch post-transkriptionelle Mechanismen reguliert. Hierbei spielen Sequenzelemente (wie AU-reiche Elemente, ARE) in der 3’-untranslatierten Region (3’-UTR) und damit interagierende RNA-BP (wie z.B. KSRP) und microRNAs (miRNAs) eine zentrale Rolle.
KSRP ist ein multifunktionelles, an einzelsträngige Nukleinsäuren bindendes Protein mit verschiedenen Aufgaben in der Regulation, der Biogenese und Funktion von mRNAs und miRNAs. KSRP ist ein wichtiger negativer Modulator des ARE-abhängigen mRNA-Abbaus. Durch Bindung an die 3’-UTR pro-inflammatorischer mRNAs (wie z.B. IL-6, IL-8, iNOS, TNF-α) und Aktivierung mRNA-abbauender Enzymsysteme verringert KSRP die mRNA-Stabilität. Auch über die Regulation der Biogenese einiger miRNAs (wie z.B. miR-155) kann KSRP in die post-transkriptionelle Genregulation pro-inflammatorischer Gene eingreifen.
Im geplanten Projekt soll in Mäusen mit homozygot inaktiviertem KSRP-Gen (KSRP-KO-Mäuse) die Bedeutung von KSRP für die pro-inflammatorische Genexpression in-vivo analysiert werden. Einmal soll im LPS-Modell der akuten Entzündung der KSRP-KO-Effekt auf pro-inflammatorische Marker analysiert werden. Weiterhin soll in einem Modell der chronischen Entzündung (Kollagen-induzierten Arthritis, CIA; Antikörper induzierte Arthritis, CAIA) der Effekt des KSRP-KO auf eine chronische Entzündung untersucht werden. Der in Zellmodellen beobachtete aktivierende Effekt von Resveratrol auf die KSRP-Aktivität soll durch Vergleich der Resveratrol-Wirkung in WT- und KSRP-KO-Mäusen verifiziert werden. Da pro-inflammatorische Mediatoren auch in der Atherothrombose eine zentrale Rolle spielen, soll der Effekt des KSRP-KO auch in diesem Bereich analysiert werden.

» weiterlesen» einklappen