Kurzfassung

Ein im medizinischen Alltag häufig beobachtetes Phänomen sind die grossen interindividuellen Unterschiede in der Arzneimittelwirkung. Diese sind durch eine Reihe verschiedener nicht-genetischer Faktoren wie beispielsweise Alter, Geschlecht, Rauchen Alkoholkonsum, Ernährung und zugrunde liegende Erkrankungen der Leber- und Nierenfunktion bestimmt. Eine zunehmend größere Bedeutung für die interindividuellen Unterschiede und damit auch für die Nutzen-Risiko-Abschätzung im Einzelfall sind jedoch...Ein im medizinischen Alltag häufig beobachtetes Phänomen sind die grossen interindividuellen Unterschiede in der Arzneimittelwirkung. Diese sind durch eine Reihe verschiedener nicht-genetischer Faktoren wie beispielsweise Alter, Geschlecht, Rauchen Alkoholkonsum, Ernährung und zugrunde liegende Erkrankungen der Leber- und Nierenfunktion bestimmt. Eine zunehmend größere Bedeutung für die interindividuellen Unterschiede und damit auch für die Nutzen-Risiko-Abschätzung im Einzelfall sind jedoch genetische Faktoren. Die Wirksamkeit eines Arzneimittels ist eine Funktion seiner Konzentration im Zielorgan. Diese ist im Wesentlichen die Resultante aus zwei Prozessen: dem An- beziehungsweise Abtransport über membranständige Transporter und der Aktivität arzneimittelabbauender Enzyme. Beide Prozesse werden durch polymorphe Gene reguliert und können die Ursache für erhebliche Variation bei der Reaktion auf Arzneimittel sein.
Die wichtige Rolle, die der Effluxtransporter MRP2 in der biliären Exkretion von vielen endogenen und exogenen anionischen Konjugaten spielt, als auch sein Potential in der limitierenden Absorption von Xenobiotika, machen diesen und seine vielen natürlich vorkommenden Proteinvarianten in verschiedenen Bevölkerungsgruppen besonders interessant für pharmakogenetische Studien. Es soll untersucht werden, ob 15 bislang nicht charakterisierte MRP2 Proteinvarianten zu einer Veränderung in der Proteinexpression, der Lokalisierung des Transporterproteins in der Zellmembran oder der Transportaktivität für Modellsubstanzen Bromosulfopthalein (BSP), Chlormetylofluorescein-diacetat (CMFDA), physiologische Substrate (LTC4, Estradiol-17β-Glucuronid) und sehr häufig verschriebene Arzneimittel aus der Chemo- (Doxorubizin, Methotrexat und Vinblastin), der anti-HIV- (Saquinavir) und der Cholesterinsenkungs-Therapie (Pravastatin) beim Menschen führen. Therapien mit diesen Arzneimittel zeichnen sich nach wie vor durch niedrige therapeutische Indices bzw. niedrige Ansprechraten aus. Die therapeutische Breite und Bioverfügbarkeit vieler dieser Arzneimittel ist gering. Um den funktionellen Einfluss von MRP2 Proteinvarianten bestimmen zu können, werden für deren Expression Xenopus laevis-Oozyten und zwei unterschiedliche Säugerzelltypen (COS-7, MDCKII) als Systeme gewählt. Darüber hinaus sollen die Auswirkungen genetischer Polymorphismen im MRP2-Gen auf die mRNA- und Proteinexpression in einer humanen Leberbank untersucht werden. Die Leberbank liefert wichtige Daten, um Unterschiede im Expressionsprofil von MRP2-Transportervarianten in bestimmten Patientengruppen oder einzelnen Personen zu finden. Das Ziel ist es, mit diesem Forschungsvorhaben zu einer verbesserten Arzneimitteltherapie beizutragen.

Nies AT und Keppler D. The apical conjugate efflux pump ABCC2 (MRP2). Pflugers Arch. 453:643-659 (2007).
Suzuki H, Sugiyama Y. Single nucleotide polymorphisms in multidrug resistance associated protein 2 (MRP2/ABCC2); its impact on drug disposition. Adv Drug Deliv Rev 54:1311-1331(2002).» weiterlesen» einklappen