Kurzfassung

Zystische Fibrose ist eine häufige rezessiv vererbte Erkrankung, bei der es durch Mutationen im cftr-Gen zu Störungen in der Prozessierung und Funktion dieses cAMP-aktivierbaren Chlorid-Kanals kommt. Dadurch entsteht eine vielfältige Pathologie in multiplen Organen. Heute ist trotz aggressiver physiotherapeutischer und antibiotischer Therapie besonders die Lungenpathologie verantwortlich für den Großteil der Morbidität und Mortalität dieser Erkrankung. Neben der durch den extrem zähen Mukus...Zystische Fibrose ist eine häufige rezessiv vererbte Erkrankung, bei der es durch Mutationen im cftr-Gen zu Störungen in der Prozessierung und Funktion dieses cAMP-aktivierbaren Chlorid-Kanals kommt. Dadurch entsteht eine vielfältige Pathologie in multiplen Organen. Heute ist trotz aggressiver physiotherapeutischer und antibiotischer Therapie besonders die Lungenpathologie verantwortlich für den Großteil der Morbidität und Mortalität dieser Erkrankung. Neben der durch den extrem zähen Mukus verursachten Störung der mukoziliären Clearance und der daraus resultierenden physikalischen Behinderung der Atmung werden bei den Patienten auch rezidivierende Infektionen der Lunge und starke inflammatorische Veränderungen einschließlich massiver Einwanderungen neutrophiler Granulozyten beobachtet. Diese führen letztlich weiter zur Schädigung des Lungengewebes. Es stellt sich daher die Frage, ob primär bei zystischer Fibrose Veränderungen des Immunsystems vorliegen, die zu den beobachteten Abnormalitäten beitragen. Wir konnten zeigen, dass CFTR in murinen dendritischen Zellen exprimiert ist und nach Aktivierung der Zellen mit TLR-Liganden dessen Expression weiter gesteigert wird. Darüber hinaus haben wir durch DNA-Microarray-Analysen Gene identifiziert, die in CFTR-defizienten aus dem Knochenmark gewonnen dendritischen Zellen (DC) nach Stimulation mit dem wichtigsten pathogenen Erreger bei zystischer Fibrose, Pseudomonas aeruginosa, differenziell induziert werden. Daraus ergeben sich interessante Hypothesen, wie die funktionelle Abwesenheit von CFTR zu einer Störung der pulmonalen Immunität führen könnte, insbesondere in Bezug auf Interferon-Signaltransduktion und Immunregulation Richtung Th1 und Th2. Darüber hinaus wurde kürzlich eine Funktion von CFTR in der phagosomalen Azidifizierung in Alveolarmakrophagen beschrieben, die möglicherweise so auch in DC besteht und dann Einfluß auf Antigenprozessierung und –präsentation haben könnte. Diese Ansätze möchten wir im Rahmen dieses Antrages verfolgen.

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