Kurzfassung

Die Cytomegaloviren (CMVs) überdauern lebenslang im spezifischen Wirtsorganismus trotz voll-entwickeltem, immunologischem Gedächtnis. Diesen Zustand, in dem kein infektiöses Virus gebildet wird, bezeichnet man als Latenz. Im vorliegenden Projekt konnte anhand des Modells der murinen CMV Infektion erstmals gezeigt werden, dass Latenz ein dynamischer Zustand ist, in dem virale Genexpression ständig stochastisch reaktiviert und von antiviralen CD8 T Zellen registriert und beendet wird. Ziele...Die Cytomegaloviren (CMVs) überdauern lebenslang im spezifischen Wirtsorganismus trotz voll-entwickeltem, immunologischem Gedächtnis. Diesen Zustand, in dem kein infektiöses Virus gebildet wird, bezeichnet man als Latenz. Im vorliegenden Projekt konnte anhand des Modells der murinen CMV Infektion erstmals gezeigt werden, dass Latenz ein dynamischer Zustand ist, in dem virale Genexpression ständig stochastisch reaktiviert und von antiviralen CD8 T Zellen registriert und beendet wird. Ziele sind die Identifikation der latent-infizierten Zelltypen sowie die Aufklärung der molekularen Vorgänge bei Latenz-Etablierung und Virus-Reaktivierung. Anhand des Modells der murinen Cytomegalovirus (mCMV) Infektion untersucht das Projekt die molekularen Mechanismen der Etablierung der Viruslatenz sowie die dynamische Immunüberwachung (Immune Surveillance) der Latenz durch CD8 T Zellen, die frühe Reaktivierungsereignisse anhand der Präsentation antigener viraler Peptide wahrnehmen und mittels ihrer Effektorfunktionen terminieren. Das Desilencing des Major Immediate Early (MIE) Locus durch lokale Öffnung der Chromatin-ähnlichen Struktur des viralen Episoms, und die damit verbundene Expression der regulatorisch wichtigen MIE Proteine, gilt als die molekulare Initiation der Virusreaktivierung. Nach der in diesem Projekt erstmals formulierten „Desilencing and Immune Sensing“ Hypothese erfordert die vollständige Reaktivierung des produktiven viralen Zyklus neben der Reaktivierung der viralen Genexpression auch ein Überwinden der Immunkontrolle an Kontrollpunkten (Immunological Checkpoints), deren Muster vom MHC Polymorphismus und vom viralen Proteom/Immunom bestimmt wird und somit für jedes Wirt-Virus Paar individuell ist. Durch gezielte Ausschaltung eines CD8 T Zell Epitops des MIE Proteins IE1 durch Punktmutation der C-terminalen MHC Anker-Aminosäure des IE1 Peptids gelang exemplarisch der grundsätzliche Nachweis eines immunologischen Kontrollpunktes. In logischer Fortsetzung dieser Arbeiten soll nun die Vorstellung der Existenz serieller, MHC Polymorphismus determinierter Kontrollpunkte bewiesen werden. Die Endothelzellen der Leber, die Liver Sinusoidal Endothelial Cells (LSECs) wurden als der zelluläre Ort der mCMV Latenz in der Leber identifiziert. Durch Zelltyp-spezifische konditionale Rekombination eines Reportervirus in LSECs der Tie2-Cre transgenen Maus, kombiniert mit der konditionalen Elimination replikativ-aktiver Diphtheria Toxin Rezeptor-exprimierender Reporterviren wollen wir die grundlegende Frage der Bedingungen für die Etablierung der Viruslatenz in Angriff nehmen. Wir versprechen uns von der Fortsetzung des Projektes weitere grundlegende Erkenntnisse zur Etablierung und Aufrechterhaltung der Latenz. » weiterlesen» einklappen