Kurzfassung

Membranschädigung durch bakterielle Phospholipasen oder pore forming toxins (PFT) ist ein wichtiger
Mechanismus der Pathogenese bakterieller Infektionskrankheiten (Bischofberger, Iacovache et al. 2012). Schädigungen können sowohl die Plasmamembran (PM) wie auch Endomembranen betreffen, transient sein, oder zum Zelltod führen. Unsere Arbeiten haben gezeigt, dass der Ausgang eines Angriffs wesentlich von der Fähigkeit der Zielzelle abhängt, Membranschäden zu „reparieren“ und dabei die akute...Membranschädigung durch bakterielle Phospholipasen oder pore forming toxins (PFT) ist ein wichtiger
Mechanismus der Pathogenese bakterieller Infektionskrankheiten (Bischofberger, Iacovache et al. 2012). Schädigungen können sowohl die Plasmamembran (PM) wie auch Endomembranen betreffen, transient sein, oder zum Zelltod führen. Unsere Arbeiten haben gezeigt, dass der Ausgang eines Angriffs wesentlich von der Fähigkeit der Zielzelle abhängt, Membranschäden zu „reparieren“ und dabei die akute metabolische Krise zu überstehen, die aus dem Zusammenbruch der Ionenungleichgewichte resultiert. Dazu reagiert die angegriffene Zelle mit einem Rettungsprogramm, zu dem die Endozytose/Exozytose von Membranläsionen und eine tiefgreifende metabolische Reprogrammierung gehören. Diese beinhaltet Aktivierung der Autophagie und akuten Stopp der Proteinsynthese. Gleichzeitig besteht ein extremer Bedarf an Fettsäuresynthese und Membran-Neogenese, um Defekte der Plasmamembran bei fortgesetztem Angriff durch erhöhten turnover zu ersetzen. Wie die Zelle diesen Spagat zwischen Energieeinsparung und selektiver Bereitstellung von Membran bewerkstelligt ist nicht bekannt. In den vergangenen Jahren wurden wichtige Erkenntnisse zur zellautonomen Abwehr gegen PFT gewonnen; eine Transkriptomanalyse erwies sich als äußerst hilfreich. Andererseits liegen bislang kaum Informationen zur Lipidkomposition der angegriffenen Zelle vor. Da Lipide aber eine so zentrale Rolle bei allen Membranprozessen spielen, ist es äußerst wahrscheinlich, dass eine umfassende Analyse der Veränderungen im Lipidom perforierter Zellen neue Informationen liefern wird, die dann gezielte, funktionelle Untersuchungen zur Rolle der betreffenden Moleküle bei der Reaktion auf die Perforation gestatten. Es bietet sich daher an, die neuerlich verfügbaren shot gun lipidomics Methoden einzusetzen, um unser Verständnis von der komplexen zellulären Reaktion auf Membranschaden durch PFT (S. aureus alpha-Toxin, Streptolysin O, V. cholerae cytolysin, photobakterielle Toxine) weiterzuentwickeln. Erkenntnisse aus den geplanten Ansätzen könnten letztlich auch zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze beitragen, da sie die Identifizierung potenieller drug targets befördern würden. Zu Lipiden, deren Menge nach sublytischer Membranschädigung besonders stark verändert ist, sollen dann in silico diejenigen Proteine ermittelt werden, welche bekanntermaßen bei ihrer Synthese, ihrem Abbau, ihrem Transport oder ihrer Funktion eine Rolle spielen.
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