Kurzfassung

Das Amyloid-β-Vorläuferprotein (APP) ist ein komplexes Transmembranprotein, dessen unterschiedlichen Fragmenten sowohl neurotoxische als auch neuroprotektive Eigenschaften zugeordnet werden. Die unterschiedlichen Fragmente werden durch sequenziell schneidende Proteaseaktivitäten erzeugt. So zeigt das durch β- und γ-Sekretase freigesetzte Aβ-Peptid neurotoxische Eigenschaften und reichert sich in den Gehirnen von Alzheimerpatienten als amyloide Plaques an. Im Gegensatz dazu hat das durch das...Das Amyloid-β-Vorläuferprotein (APP) ist ein komplexes Transmembranprotein, dessen unterschiedlichen Fragmenten sowohl neurotoxische als auch neuroprotektive Eigenschaften zugeordnet werden. Die unterschiedlichen Fragmente werden durch sequenziell schneidende Proteaseaktivitäten erzeugt. So zeigt das durch β- und γ-Sekretase freigesetzte Aβ-Peptid neurotoxische Eigenschaften und reichert sich in den Gehirnen von Alzheimerpatienten als amyloide Plaques an. Im Gegensatz dazu hat das durch das Zusammenspiel von α- und γ-Sekretase freigesetzte sAPPα neurotrophe und neuroprotektive Eigenschaften in vitro und in vivo. Das beschriebene Projekt basiert auf Vorarbeiten der Gruppe von Prof. F. Fahrenholz (Institut für Biochemie, Uni Mainz). Durch die moderate Überexpression eines α-Sekretase-Kandidaten, der Metalloprotease ADAM10, in transgenen, mutantes APP-überexprimierenden Mäusen (APP[V7171I]) gelang es ihnen, das Gleichgewicht zwischen α- und β-Sekretase geschnittenen APP zugunsten von sAPPα zu verschieben. Dies verminderte die Ablagerung von amyloiden Plaques und die Entwicklung kognitiver Defizite im Alzheimer-Tiermodell. Im Gegensatz dazu führte die Expression eines dominant-negativen ADAM10-Proteins zur starken Reduktion der ADAM10-Aktivität in APP[V7171I]-Tieren, die mit einer verstärkten Akkumulation des toxischen Aβ-Peptids in amyloiden Plaques korrelierte.
In Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Fahrenholz sind wir der Frage nachgegangen, ob ADAM10 auch für akuten neurotoxischen Stress relevant ist. Akuter neurotoxischer Stress tritt z.B. bei epileptischen Anfällen auf, von denen Alzheimerpatienten häufiger als Nichtalzheimerpatienten betroffen sind. Unsere Untersuchungen an verschiedenen Tiermodellen zeigten, dass nicht nur die ADAM10-Aktivität allein, sondern auch das Verhältnis zwischen ADAM10 und seinen verschiedenen Substraten entscheidet, ob ADAM10 neuroprotektiv oder neurotoxisch wirkt. Das Zusammenspiel zwischen ADAM10 und seinen verschiedenen Substraten und die sich daraus ergebenden Effekte werden in weiteren Studien untersucht.


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