Kurzfassung

Mutationen im Gen der Cu/Zn-Superoxiddismutase (SOD1) sind für das Auftreten der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) bei einem Teil der Patienten verantwortlich, wobei die toxischen Eigenschaften mutanter SOD1 nicht bekannt sind. Im Rahmen des durch MAIFOR geförderten Projekts sollte der Einfluss nichtneuronaler Zellen, z.B. Astrozyten, auf den Motorneuronen-Zelltod und die Rolle der Proteinaggregate untersucht werden.
ALS zählt zu einer Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch das...Mutationen im Gen der Cu/Zn-Superoxiddismutase (SOD1) sind für das Auftreten der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) bei einem Teil der Patienten verantwortlich, wobei die toxischen Eigenschaften mutanter SOD1 nicht bekannt sind. Im Rahmen des durch MAIFOR geförderten Projekts sollte der Einfluss nichtneuronaler Zellen, z.B. Astrozyten, auf den Motorneuronen-Zelltod und die Rolle der Proteinaggregate untersucht werden.
ALS zählt zu einer Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch das Auftreten intrazellulärer Proteinaggregate charakterisiert sind. Die Analyse von Gewebeextrakten transgener SOD1-Mäuse unterschiedlichen Alters, in denen Proteinaggregate angereichert sind, zeigt, dass bereits vor dem phänotypischen Auftreten der Krankheit untypische Aggregate detektiert werden können. Das Auftreten der Aggregate geht mit einem Anstieg von ubiquitinierten Proteinen einher. Ebenso steigt der Gehalt an Dityrosin-Epitopen, eine Proteinmodifikation, die durch das Auftreten von oxidativem Stress hervorgerufen wird. In weiteren Versuchen konnten wir einzelne Proteinbanden identifizieren, die spezifisch in der Aggregatfraktion von Geweben aus mutanten SOD1-transgenen Tieren zu finden sind. Die Sequenzen dieser Proteine sollen mittels Peptissequenzierung bestimmt werden.


Nichtneuronale Zellen beeinflussen das Absterben von Motorneuronen in SOD1-vermittelter ALS. Dabei ist noch unklar, wie mutante Gliazellen Neurone schädigen und ob Gliazellen aus dem Rückenmark andere Eigenschaften als die aus anderen Gehirnbereichen haben. Wir konnten zeigen, dass Dexamethason, ein synthetisches Glukocortikoid, die Expression eines Astrozyten-spezifischen Glutamattransporters (GLT1) in Abhängigkeit der Gehirnregion, aus der die primären Astrozyten stammen, stimuliert. Auf Astrozyten aus dem Rückenmark hat Dexamethason keinen Einfluss.


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